Faculté de médecine d’Alger








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prise chronique d'alcool entraîne une "hypersensibilité" des récepteurs glutamatergiques (récepteurs NMDA au glutamate, acide aminé excitateur - effet neurotoxique) et une "désensibilisation" des récepteurs GABAergiques (récepteurs GABAA).

Elle entraine aussi une rigidification de la membrane.

  • La toxicité lésionnelle :

La toxicité lésionnelle de l’éthanol est liée à la consommation chronique. Elle va entraîner des atteintes organiques qui peuvent persister, même après un sevrage, pendant des années. Les origines de ces complications neurologiques sont liées aux effets directs et prolongés sur les neurones, mais aussi aux lésions anatomiques sur le SNC mises en évidence sous la forme de pertes neuronales dans le cortex préfrontal, l’hypothalamus et le cervelet. Enfin, les carences nutritionnelles, en particulier en thiamine, jouent certainement un rôle aggravant.


  1. Perturbations métaboliques :

  • Métabolisme glucidique :

- La diminution du NAD entraine l’inhibition du cycle de Krebs et par conséquent une accumulation d’acetyl COA et donc diminution de la production d’énergie

- Inhibition de la néoglucogenèse

Mobilisation des réserves:

*Pour un sujet sain (les réserves glycogéniques normales) on a une hyperglycémie

*Pour un sujet dénutris, diabétiques sous hypoglycémiants, intoxication massive : on a une hypoglycémie
On observe ensuite une hypoglycémie par inhibition de la néoglucogénèse.

L’éthanol modifie les ratio lactate/pyruvate, oxaloacétate/malate en réponse à l’augmentation du ratio NADH/NAD+. L’éthanol est également responsable d’une inhibition fonctionnelle de la glutamate déshydrogénase.

Donc on a une hyperlactacidémie Acidose métabolique

Et une carence en NAD : substrat du cycle de Krebs (mitochondrie)/ la navette malate/aspartate

  • Métabolisme lipidiques :

Les deux principaux substrats pour la synthèse de triacylglycérol sont le glycérol-3-phosphate et les acides gras dits libres ou non estérifiés. Les taux hépatiques de glycérol-3-phosphate sont augmentés par l’ingestion d’éthanol et secondaires à l’augmentation du ratio NADH+/NAD dans le foie. Cette augmentation de la concentration de glycérol-3-phosphate entraîne une élévation des taux d’estérification des acides gras. Par ailleurs, l’éthanol en quantité importante augmente le niveau de lipolyse dans le tissu adipeux avec arrivée d’acide gras dans le foie. De plus, la consommation chronique d’alcool inhibe l’oxydation des acides gras dans le foie en diminuant l’activité de la carnitine palmitoyl transférase située dans la membrane externe de la mitochondrie. Cette inhibition a tendance à augmenter la lipogénèse.

Après ingestion chronique, l’alcool agit au niveau de l’appareil de Golgi en formant des adduits entre la tubuline et l’acétaldéhyde, empêchant la formation de microtubules et ainsi la sécrétion des VLDL Stéatose

  • Métabolisme protéique :

L’éthanol pourrait être à l’origine d’une accumulation protéique intrahépatique, secondaire en particulier à la diminution de la protéolyse lysosomiale, et également inhiber la synthèse de certaines protéines : Alb, pr- de la coagulation, vit K…..)

HTA portocave, malabsorption

Carence en vitamines

  1. Mécanisme du stress oxydant

  • Production des espèces réactives de l’oxygène :



Le métabolisme de l’éthanol est fortement impliqué dans l’induction du stress oxydatif, par le MEOS et en favorisant la production des enzymes cytosoliques xanthine oxydase et aldéhyde oxydase. Lors de l’intoxication aiguë par l’alcool, il existe une augmentation de la production d’espèces oxygénées réactives dans la mitochondrie du foie de rat.

  • Baisse des systèmes antioxydants :

↓↓ vit C

↓↓ glutathion

  • ↑ du fer libre actif

De nombreuses études ont montré que l’alcoolisation aiguë ou chronique détermine une augmentation du fer non héminique au niveau hépatique. Parmi les mécanismes impliqués dans les altérations du métabolisme du fer, l’augmentation de la captation du fer lié à la transferrine ou de la transferrine partiellement sialylée pourrait jouer un rôle fondamental.

Enfin, par l’intermédiaire d’endotoxinémies transitoires, l’alcool pourrait activer indirectement le facteur nucléaire kappa B (NF-jB) et induire l’expression de certains gènes comme ceux de cytokines pro-inflammatoires.

  1. Toxicité de l’acétaldéhyde :

L’acétaldéhyde peut affecter les fonctions de nombreux tissus mais ses effets sont plus marqués au niveau hépatique. L’acétaldéhyde semble donc être un facteur-clé de l’atteinte

hépatique induite par l’alcool. L’acétaldéhyde va se fixer de façon covalente aux protéines, aux lipides et à l’acide désoxyri-bonucléique (ADN) et former des adduits stables et instables qui vont altérer les fonctions cellulaires. De plus, l’association de protéines normales et d’acétaldéhyde peut former des néoanti-gènes responsables de réactions immunes potentiellement délétères. Enfin, l’acétaldéhyde peut favoriser le stress oxydatif

et dépléter le glutathion intracellulaire.

Bien que la liaison covalente de l’acétaldéhyde aux protéines hépatiques soit bien établie, son importance exacte dans la genèse des lésions hépatiques reste à clarifier. Les adduits peuvent être toxiques en modifiant les propriétés biologiques des protéines. Par exemple, l’acétaldéhyde peut altérer le système de microtubules hépatiques. Comme les microtubules assurent le transport intracellulaire et la sécrétion des protéines, une administration prolongée d’alcool peut différer la sécrétion des protéines et être responsable de leur rétention intrahépatique.

L’acétaldéhyde est un puissant stimulant de la synthèse de collagène dans des systèmes isolés. La formation d’adduits collagène-acétaldéhyde peut altérer la dégradation du collagène et ainsi favoriser la progression de la fibrose.

Les adduits collagène-acétaldéhyde sont formés dans les zones de fibrogenèse active et leur présence à la biopsie initiale est corrélée à la progression de la fibrose hépatique.

Dans la pathogénie de la maladie alcoolique du foie, un mécanisme immun a aussi été suggéré. Une augmentation des anticorps circulants réagissant avec les adduits acétaldéhyde a été décrite chez les malades ayant une maladie alcoolique du foie.

Une autre toxicité de l’acétaldéhyde serait médiée par des radicaux libres.

  1. Les interactions avec les médicaments :

  • Les interactions d’ordre cinétique:

L’absorption : Les médicaments accélérant la vidange gastrique (par exemple médicaments utilisés dans le traitement du mal des transports, métoclopramide, dompéridone) avancent l’apparition du pic d’éthanolémie, alors que les médicaments retardant l’ouverture du pylore (anticholinergiques comme les atropiniques et antidépresseurs tricycliques) retardent son apparition.
Il faut noter aussi que l’irritation augmente l’absorption.

Les alcools forts (de concentration supérieureà20 %) entraînent un spasme pylorique qui retarde la vidange gastrique et peuvent ainsi favoriser l’absorption des médicaments au niveau de l’estomac (médicaments acides comme l’aspirine, les barbituriques ou certains anti-inflammatoires). En effet, les molécules chimiques sont d’autant mieux absorbées au niveau des membranes biologiques qu’elles sont sous forme non ionisée, or les substances à caractère acide sont peu ionisées dans les milieux acides, tels que l’estomac.

L’alcool augmente aussi la solubilité des médicaments liposolubles, ex : BZD

La distribution : L’éthanol entraine une augmentation du flux sanguin hépatique ce qui favorise et facilite le premier passage hépatique de certains médicaments (BDZ, ADT)
Le métabolisme :
Interactions Alcool- Médicaments
L’alcool déshydrogénase est, chez les consommateurs occasionnels, la principale enzyme du métabolisme de l’éthanol. Elle est également responsable de la première étape de l’oxydation de deux médicaments cardiotoniques : la digitoxine et la digoxine, extraites de la digitale. Une compétition entre l’éthanol et ces médicaments au niveau de l’ADH a été démontrée in vitro, mais ses répercussions cliniques ne sont pas établies.

L’interaction au niveau de l’ADH peut être utilisée pour traiter des intoxications par d’autres alcools que l’éthanol et en particulier par l’éthylène-glycol, utilisé comme antigel, et le méthanol, utilisé comme solvant. Ces deux alcools sont métabolisés par l’ADH en aldéhydes puis en acides (respectivement l’acide formique et l’acide oxalique) par l’aldéhyde-déshydrogénase. Les deux acides formés sont toxiques. Le traitement des intoxications par l’éthylène-glycol et le méthanol repose sur le blocage de ce métabolisme par saturation de l’ADH.Dans cette optique, on peut utiliser l’éthanol qui a pour l’ADH une affinité plus grande que les deux autres alcools, ou le 4-méthyl-pyrazole (fomepizole), un inhibiteur de l’ADH.

Les cytochromes P450 sont des enzymes contenues dans le réticulum endoplasmique (microsomes) des hépatocytes. Inductibles, elles voient leur activité augmenter sous l’influence de divers agents ; elles peuvent également être inhibées. Le cytochrome P450 impliqué dans le métabolisme de l’éthanol est de type P4502E1 (CYP2E1). L’influence de l’éthanol sur ce cytochrome apparaît complexe puisque les effets sont différents, et même apparemment opposés, selon que l’on considère une alcoolisation aiguë ou une alcoolisation chronique. En fait, les effets observés sont la conséquence de deux mécanismes d’action différents. La voie d’oxydation des alcools en acétaldéhyde via le CYP2E1 est secondaire chez les consommateurs occasionnels (la voie principale étant celle de l’ADH), mais devient plus importante chez les consommateurs chroniques, le CYP2E1 étant inductible par l’éthanol. Par ailleurs, le CYP2E1 oxyde d’autres substances comme des cétones, des solvants halogénés, des produits anesthésiques et des médicaments comme l’isoniazide. Les Interactions entre alcool et médicaments paracétamol (médicament analgésique et antipyrétique très répandu) est également métabolisé par le CYP2E1, avec la production d’un métabolite hépatotoxique.

Cette molécule est un bon exemple pour expliquer les effets apparemment paradoxaux de l’éthanol sur le CYP2E1. Il existe dans chaque organisme une certaine quantité d’enzyme disponible pour la transformation des composés dont il a la charge. Si le stock enzymatique est employé à la métabolisation d’un produit, il n’est plus disponible pour d’autres produits : il existe une compétition vis-à-vis de l’enzyme entre les différents produits qu’elle transforme et l’enzyme métabolisera préférentiellement un des deux produits au détriment de l’autre. Ainsi, si l’on absorbe simultanément (ou presque), dans un but suicidaire par exemple, une importante quantité d’éthanol et d’un autre produit comme le paracétamol, c’est l’éthanol qui sera métabolisé préférentiellement : la production du métabolite toxique du paracétamol étant inhibée, la toxicité du paracétamol diminuera et l’éthanol jouera dans ce cas un rôle «protecteur». En revanche, l’éthanol induit le CYP2E1 lorsqu’il est consommé de façon chronique. Si une personne buvant régulièrement des quantités relativement élevées d’éthanol absorbe ponctuellement du paracétamol, celui-ci sera plus rapidement métabolisé, avec deux conséquences : un raccourcissement de l’effet antalgique du paracétamol et une production plus rapide du métabolite toxique. En cas d’absorption de grandes quantités de paracétamol, les capacités de neutralisation du métabolite toxique peuvent être débordées et des hépatites graves peuvent survenir.

L’induction du CYP2E1 par l’éthanol a d’autres conséquences en médecine ; ainsi, le métabolisme accéléré de certains anesthésiques (enflurane et halothane) chez un sujet dont le CYP2E1 est induit nécessite de plus grandes quantités de produit pour obtenir l’anesthésie.

L’acétate produit par oxydation de l’aldéhyde, quelle que soit la voie enzymatique empruntée, est intégré au cycle de Krebs sous forme d’acétyl-coenzyme-A (acétyl-CoA). Une importante consommation d’éthanol aboutit donc à une production accrue d’acétyl-CoA. Celui-ci, donneur de radicaux acétylés dans les réactions catalysées par la N-acétyl transférase, peut être le facteur limitant de la réaction : dans ce cas, une augmentation de la production d’acétyl-CoA entraînera une augmentation de l’acétylation. L’isoniazide, utilisé comme antituberculeux, est ainsi plus rapidement acétylé en cas de consommation excessive d’alcool, et donc moins efficace ; par ailleurs, le métabolite acétylé (N-acétyl-isoniazide) est à son tour oxydé en un métabolite toxique. Toutefois, l’incidence de cette interaction est variable suivant l’activité N-acétyl-transférase qui, soumise à un polymorphisme génétique, détermine des sujets acétyleurs lents ou rapides ; la concentration en acétyl-CoA ne serait ainsi un facteur limitant que chez les sujets acétyleurs rapides.

Interactions Médicaments- Alcool

Un médicament neuroleptique, la chlorpromazine, inhibe l’ADH et son administration avec de l’éthanol entraîne des éthanolémies supérieures à celles attendues.

L’aldéhyde déshydrogénase (ALDH) catalyse la transformation des aldéhydes en acides, par exemple de l’acétaldéhyde en acétate. L’acétaldéhyde est un produit toxique, qui provoque, lorsqu’il s’accumule, un malaise général avec sensation de chaleur, rougeur du visage, fourmillements, céphalées, asthénie, tachycardie, hypotension artérielle pouvant aller jusqu’au collapsus. Certains médicaments peuvent inhiber l’ALDH, le plus connu étant le disulfiram (ou Antabuse®), d’où le nom d’« effet antabuse» donné à la réaction accompagnant l’accumulation d’acétaldéhyde. Cet effet a été utilisé chez les consommateurs excessifs chroniques comme aide au maintien de l’abstinence.

D’autres médicaments peuvent, quand ils sont absorbés avec de l’alcool, provoquer un effet antabuse : bêta-lactamines (céfamandole, latomoxef, céfo-pérazone), antiamibien (métronidazole), hypoglycémiants (chlorpropamide et tolbutamide)

  • Les interactions d’ordre dynamique :

Du point de vue pharmacologique, l’éthanol est un dépresseur du système nerveux central qui induit somnolence et sédation ;à forte dose, il peut même entraîner le coma. Cette dépression centrale est précédée par une phase d’euphorie et d’excitation psychomotrice, définissant l’ébriété. D’autres médicaments exercent également un effet dépresseur sur le système nerveux central, que cet effet soit recherché ou indésirable.

L’éthanol et certains médicaments tranquillisants ou sédatifs comme les benzodiazépines et les barbituriques agissent au niveau du système nerveux central par l’intermédiaire d’un même neuromédiateur, l’acide gamma-amino-butyrique (GABA). Le GABA agit sur un récepteur complexe, composé de quatre sous-unités, et commande l’ouverture du «canal chlore», c’est-à-dire l’entrée des ions chlorure dans la cellule cérébrale, créant ainsi une hyperpolarisation membranaire responsable d’une inhibition synaptique entraînant la sédation.

L’utilisation concomitante d’éthanol et d’une benzodiazépine ou d’un barbiturique majore les effets sédatifs des deux produits. À dose élevée, le risque est celui d’une dépression respiratoire ;à dose modérée, les conséquences sont une diminution de la vigilance, de l’attention et de la concentration, ce qui entraîne un accroissement des risques dans le cadre de la conduite automobile et de certaines activités de travail ou de loisir. Les mêmes types d’effets, et donc le même type de risques, peuvent se retrouver avec tous les dépresseurs du système nerveux central.

Certains médicaments ont des effets sédatifs qui ne sont pas recherchés mais qui accompagnent l’effet principal du produit (effets latéraux) : certains anti-histaminiques (utilisés contre les manifestations allergiques), myorelaxants, antalgiques et antidépresseurs.

Autres exemples :


  • Ethanol & antihypertenseurs centraux : clonidine, a-méthyldopa   Effets IIaires.

Risque collapsus.


  • Ethanol & hypoglycémiants  Hypoglycémie propre.

Coma hypoglycémique.

  1. Impact de l’alcool :

    1. Symptomatologie :

  • L’intoxication éthylique aigue :

L’intoxication éthylique aiguë comporte deux ordres de symptômes :à faibles doses, l’alcool a un effet psychostimulant excitant et entraîne une désinhibition du comportement. À plus fortes doses, l’effet est sédatif. Les troubles de vigilance, à type de confusion, peuvent aller jusqu’au coma. Ils s’accompagnent d’un syndrome cérébelleux responsable de troubles de l’équilibre et de la parole.
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