Rapporteurs : Pr Lysiane Richert








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Facteurs de croissance.



La prolifération des cellules musculaires lisses et le métabolisme de la matrice extracellulaire peuvent être influencés par différents facteurs et particulièrement par les cytokines. Récemment, il a été montré une augmentation de Tumor Growth Factor-1 (TGF1) et de -Fibroblast Growth Factor (FGF) dans les parois variqueuses (Badier-Commander et al., 2001). Le TGF-1 peut être impliqué dans l’expression des différentes molécules du tissu conjonctif.

Le Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) est une protéine dimérique semblable au Platelet derived growth factor-B (PDGF), produit par de nombreux types cellulaires, c’est un agent mitotique potentiel pour les cellules endothéliales médiant la croissance des cellules endothéliales et la néovascularisation tissulaire. Le gène du VEGF peut être induit par l’hypoxie dans de nombreux types cellulaires incluant les cellules endothéliales et les cellules musculaires lisses. Il retourne à sa valeur basale lorsqu’il y a eu réoxygénation. De plus, le ¨PDGF est un facteur inductible par l’hypoxie, il a été décrit comme agissant en synergie avec l’hypoxie dans l’induction de VEGF.


        1. Les espèces réactives de l’oxygène.


Les espèces réactives de l’oxygène ou ROS, sont générées par les oxydases liées à la membrane et la myeloperoxydase. La balance oxydative/antioxydative est altérée dans la paroi veineuse particulièrement après une thrombophlébite superficielle. Durant l’hypoxie, le principal changement métabolique est la cassure de l’ATP et sa dégradation en hypoxanthine avec la conversion de la xanthine deshydrogénase en xanthine oxydase ce qui créer des conditions favorables à la génération excessive de radicaux libres (Ratych et al., 1987 ; Zweier et al., 1994). Les ROS semblent être des médiateurs importants des dégâts causés aux parois veineuses dans la pathologie variqueuse. En effet, tout d’abord, il a été observé une augmentation de la xanthine oxydase dans les segments variqueux. D’autre part, les leucocytes, source de ROS, jouent un rôle important dans la pathologie variqueuse (Coleridge- Smith et al., 1988 ; Ciuffetti et al., 1994 ; Takase et al., 1999), en effet, les neutrophiles mais également les monocytes ont été trouvés dans l’endothélium et les interstices de la paroi veineuse (Ono et al., 1998). Quand les monocytes sont stimulés, ils libèrent de grandes quantités de protéases, de produits des phospholipases et des métabolites réactifs de l’oxygène qui sont hautement toxiques pour la paroi veineuse et les tissus sous-jacents (Bradbury et al., 1993). L’augmentation des leucocytes et de l’expression de la xanthine oxydase dans la pathologie variqueuse provoque une libération excessive de ROS accompagnée d’une sécrétion d’enzymes protéolytiques telles que le leucotriènes, les prostaglandines ainsi que des médiateurs inflammatoires. Cette production de ROS et les modifications enzymatiques provoquent une dénaturation des protéines telles que le collagène et l’elastine entraînant un remodelage vasculaire tel que la pathologie variqueuse (Reilly et al ., 1991).
Puisque les radicaux libres sont impliqués dans la pathologie variqueuse, les composés anti-oxydants tels que les vitamines C et E peuvent agir comme piégeurs de radicaux libres. De la même façon, les flavonoïdes, également piégeurs d’espèces réactives de l’oxygène, ainsi que leur intermédiaires peuvent également empêcher l’activation d’une cascade induite par l’hypoxie et inhiber l’infiltration des leucocytes et par conséquent la génération d’espèces réactives de l’oxygène (De-Groot et al., 1998 ; Arnould et al., 1996).


2.1.2.4. Réaction inflammatoire.



L’induction d’un programme pro-inflammatoire par les cellules musculaires lisses vasculaires en apoptose peut contribuer à la physiopathologie des maladies vasculaires (Schaub et al., 2000). Toutefois, le rôle de l’inflammation dans l’insuffisance veineuse chronique n’est pas totalement connu. Seule une étude décrit la libération d’interleukine-1, d’interleukine-6 et de TNF- par les monocytes et les macrophages lors de la stase veineuse (Signorelli et al., 2000). Par ailleurs, les cellules endothéliales sont capables de sécréter des médiateurs pro-inflammatoires dont l’IL-1 (Beasley et al., 1995) qui régulent certains CYP impliqués dans le tonus vasculaire (Morgan, 2001).
2.2. Le remodelage vasculaire.
Le remodelage vasculaire est défini comme une étape de changement de la taille et/ ou de la composition des vaisseaux sanguins adultes permettant une adaptation et une réparation. Un remodelage inapproprié, voire aucun remodelage serait impliqué dans une grande partie des maladies cardiovasculaires telles que l’athérosclérose notamment la resténose (Galis et al., 2002) et la pathologie variqueuse (Badier Commander et al., 2001). Le remodelage vasculaire arrive en réponse à différents stimuli, à la fois physique tels que le stress mécanique et chimique tels que l’hypoxie, les substances vaso-actives et les facteurs de croissance.
L’altération des éléments composant la matrice extra-cellulaire peut s’expliquer par les modifications de biosynthèse et/ou de dégradation de ces composés. Ainsi une perturbation d’expression ou d’activité des enzymes dégradant la matrice extra-cellulaire peut contribuer à l’altération quantitative de ces éléments. De nombreuses études ont montré une modification de synthèse et d’organisation des protéines composant la matrice extra-cellulaire dans les parois variqueuses. Cependant les résultats de ces études sont souvent contradictoires, probablement du fait de l’hétérogénéité structurale de ces parois et des différentes techniques biochimiques employées pour quantifier ces éléments.

Dans les parois vasculaires et plus précisément au niveau de la matrice extra-cellulaire, les enzymes qui ont le rôle le plus important sont les métalloprotéinases matricielles (MMP). Dans le cas de la pathologie variqueuse, il y a augmentation des enzymes inhibitrices des MMPs : les Tissue Inhibitor of Metalloprotéinases (TIMPs). La diminution de l’activité de dégradation des protéines matricielles permettrait d’expliquer en partie l’accumulation de matrice observée au niveau des segments hypertrophiques (Badier-Commander et al., 2000). Des études in vitro et in vivo suggèrent que les facteurs majeurs du remodelage vasculaire tels que les facteurs hémodynamiques, l’inflammation et le stress oxydant régulent l’expression et l’activité des MMPs. Une étude récente a démontré qu’il existe une différence au niveau de l’architecture structurale et de la localisation des MMPs entre les veines normales et variqueuses. Bien que les changements observés ne soient pas suffisants pour déterminer leur véritable rôle dans la pathologie variqueuse, cette étude suggère un mécanisme possible pour l’altération de la composition de la matrice observée entre les veines normales et variqueuses (Woodside et al., 2003).

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