Rapporteurs : Pr Lysiane Richert








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3.3. Les cytochromes P450 de la famille 3A.
Les cytochromes P450 de la famille 3A sont localisés sur le chromosome 7 aux positions q21-q22.1 (Brooks et al., 1988). Cette famille comporte trois membres CYP3A4, CYP3A5 et CYP3A7 (Wrighton et al., 1989).

Les cytochromes P450 de la famille 3A sont les cytochromes P450 les plus abondants dans le foie humain. Bien que le foie soit la principale localisation, les cytochromes P450 3A sont également exprimés dans les entérocytes de l’intestin grêle (Watkins, 1997), dans le rein normal et tumoral (Murray et al., 1999) ainsi que dans le cerveau (Farin et al., 1993). La présence de CYP3A a également été décrite dans les cellules musculaires lisses aortiques de mammifères marin (Celander et al., 2000).
3.3.1. Le cytochrome P450 3A4.
Le cytochrome P450 3A4 est le cytochrome P450 le plus abondant dans le foie humain. Dans les tissus et cellules du système cardiovasculaire, les données sont contradictoires. Thum et Borlak (2000) n’ont pas observé d’expression dans les différents tissus examinés. Cependant, Ayajiki et al. (1999) ont rapporté une activité dans l’artère linguale de singe et Minamiyama et al. (1999), une expression dans l’endocarde et les coronaires ainsi que dans les vaisseaux de cœur humain. Anttila et al., (1997) ont montré que le CYP3A4 était localisé dans le poumon humain, les glandes bronchiques, l’épithélium terminal et l’épithélium en colonne bronchiolaire, l’épithélium alvéolaire de type II et les macrophages alvéolaires. Plus récemment, cette enzyme a été détectée également dans les artères linguales de singe (Ayajiki et al., 2003). En culture cellulaire, les cellules de veines ombilicales (HUVEC) (Farin et al., 1994), les cellules endothéliales d’artères de porc (PAEC), les cellules endothéliales d’artères bovines (BAEC), les cellules endothéliales Eahy926 et les cellules endothéliales ECV304 expriment des cytochromes P450 de la famille 3A (Hoebel et al., 1998).

Le CYP3A4 métabolise environ 60% des nombreux médicaments existants sur le marché et catalyse l’hydroxylation en 6-bêta de nombreux stéroïdes incluant la testostérone, la progestérone et le cortisol.

Le CYP3A4 produit deux molécules vasodilatatrices : l’oxyde nitrique à partir du dinitrate d’isosorbide (Minamiyama et al., 1999) et des acides epoxyeicosatriènoïques à partir de l’acide arachidonique (Ayajiki et al., 1999 ; 2003).
3.3.2. Le cytochrome P450 3A5.
Le CYP3A5 est une protéine de 52,5 kDa qui présente 85% d’homologie avec le cytochrome P450 3A4 (Aoyama et al., 1989). Les CYP3A4 et CYP3A5 ont une activité analogue dans le métabolisme des stéroïdes et de la ciclosporine.

L’endothélium des vaisseaux et des capillaires pulmonaires (Anttila et al., 1997 ; Raunio et al., 1998) ainsi que les macrophages (Raunio et al., 1998 ; Raunio et al., 1999) expriment CYP3A5. Ce cytochrome P450 est également exprimé dans le poumon spécialement l’épithélium alvéolaire de type I et de type II, les cellules muqueuses et ciliées de la paroi bronchique, les glandes bronchiales, l’épithélium cuboïdal terminal et cilié bronchiolaire.

Aucune information n’est connue concernant le métabolisme de l’acide arachidonique mais compte tenu de l’homologie entre CYP3A4 et CYP3A5, on peut supposer que CYP3A5 intervient également dans la formation d’acides epoxyeicosatriènoïques.
3.3.3. Le cytochrome P450 3A7.
Ce cytochrome P450 contient 13 exons (Itoh et al., 1992), il présente 87% d’homologie avec le cytochrome P450 3A4 (Komori et al., 1989). Le CYP3A7 est exprimé spécifiquement dans le foie fœtal mais pas dans le foie adulte (Komori et al., 1990).

La seule étude dans les tissus vasculaires concerne les macrophages alvéolaires de poumon où le cytochrome P450 3A7 n’a pas été détecté (Anttila et al., 1997). Aucune donnée n’est disponible concernant la production de molécules vaso-actives par l’intermédiaire de cette enzyme. Toutefois, CYP3A7 constitue un modèle d’étude en raison de son expression dans les cellules d’hépatomes dont HepG2.
3.4. Les cytochromes P450 de la famille 4.
3.4.1. Le cytochrome P450 de la famille 4A.
La sous famille CYP4A est représentée par 3 membres chez l’homme : le CYP4A9 et le CYP4A11 qui sont souvent indissociés de sorte que, seul le CYP4A11 est évoqué (Merryman et al.,1997), et très récemment le CYP4A22 (Bellamine et al., 2003). Les cytochromes P450 de la famille 4A sont des protéines capables d’hydroxyler la partie  et la partie 1 des acides gras insaturés (Sharma et al., 1989 ; Kawashima et al., 1992 ; Kawashima et al., 1994 ; Wang et al., 1996). Ils catalysent l’hydroxylation de différentes prostaglandines (Matsubara et al., 1987, Yamamoto et al., 1984).
3.4.1.1. Le cytochrome P450 4A9.
Peu d’informations sont connues sur ce cytochrome P450. Le CYP4A9 est souvent assimilé au CYP4A11. Les données de la littérature indiquent que le CYP4A9 au même titre que le CYP4A11 serait impliqué dans la réaction de 12-hydroxylation de l’acide laurique (Pearce et al., 1996).
3.4.1.2. Le cytochrome P450 4A11.
Le CYP4A11 a été localisé principalement dans le foie mais il est présent également dans le rein (Kawashima et al., 1992 ; Kawashima et al., 1994 ; Bell et al., 1993, Wang et al., 1996) et plus précisément dans le néphron chez la souris (Stec et al., 2003), les micro-vaisseaux (Imig et al., 1996) notamment les micro-vaisseaux préglomerulaires (Cheng et al., 2003), dans les artères cérébrales de chat (Gebremedhin et al., 1998 ; Gebremedhin et al., 2000), les artères pulmonaires de lapin (Birks et al., 1997), les grands et petits vaisseaux, les macrophages alvéolaires et les cellules musculaires lisses isolées d’artères pulmonaires de lapin (Zhu et al., 1998 ; Parmentier et al., 2001), les artères mésentériques de rat (Wang et al., 2001), les artères de muscle squelettique de rat (Frisbee et al., 2000). Plus récemment, il a été démontré que le CYP4A est présent dans les cellules endothéliales et musculaires lisses d’artères pulmonaires de rat, dans les cellules épithéliales et musculaires lisses bronchiques et dans les macrophages de poumon de rat (Zhu et al., 2002 ; Yu et al., 2002) alors que Jiang et al., (2004) ont décrit CYP4A comme étant présent spécifiquement dans les cellules musculaires lisses.
Le CYP4A11 catalyse l’-hydroxylation des acides laurique, palmitique et arachidonique mais n’hydroxyle pas les prostaglandines. C’est la seule enzyme avec CYP4F2 qui catalyse l’-hydroxylation des acides gras dans le foie (Kawashima et al., 1992 ; Kawashima et al., 1994) et le rein (Bell et al., 1993 ; Wang et al., 1996). Ces données proviennent d’études chez le rat qui n’ont actuellement pas été confirmées chez l’homme. Le CYP4A intervient dans la régulation du tonus vasculaire par l’intermédiaire de la production du 20-HETE (Powell et al., 1998). En effet, ce dernier est responsable de l’inhibition des canaux K+ activés par le calcium dans les cellules musculaires lisses (Gebremedhin et al., 1998). De plus, l’absence de cyp4a14 provoque une hypertension chez la souris, preuve de l’importance de cette enzyme dans le contrôle de la pression sanguine. Cette étude suggère que les homologues de CYP4A chez l’homme pourraient également être impliqués dans l’hypertension humaine tant au niveau génétique que moléculaire (Holla et al., 2001). En effet, une étude plus récente démontre le rôle de CYP4A dans la régulation de la fonction rénale et de la pression sanguine chez l’homme (Capdevila et al., 2003).
3.4.2. Les cytochromes P450 de la famille 4F.
Cette sous famille comporte chez l’homme 5 protéines : CYP4F2, CYP4F3 (Kikuta et al., 1993, Nelson et al., 1993), CYP4F8 (Bylund et al., 2000), CYP4F11 (Cui et al., 2000) et CYP4F12 (Bylund et al., 2001). Ces cytochromes P450 sont tous localisés sur le chromosome 19p13.1. La plupart des produits de métabolisme obtenus sont des eicosanoïdes incluant les leucotriènes, les prostaglandines, les lipoxines et les HETEs. Ces eicosanoïdes jouent un rôle important dans la réponse inflammatoire notamment dans l’attraction des leucocytes, la régulation du tonus dans les vaisseaux sanguins et l’augmentation de la perméabilité vasculaire (Rocha et al., 2003). Les membres de la famille 4F réalisent l’-hydroxylation du leucotriène 4 (LTB4) pour produire du 20-hydroxy-LTB4 (20-OH-LTB4) (figure 4).
3.4.2.1. Le cytochrome P450 4F2.
Le cytochrome P450 4F2 a été isolé à partir de foie humain et présente une activité d’-hydroxylation de l’acide arachidonique (Zhang et al., 2000a ; Zhang et al., 2000b). Ce cytochrome P450 est également appelé leucotriène B4 (LTB4) -hydroxylase à cause de son activité catalytique vis-à-vis du LTB4 (Kikuta et al., 1999 ; Cui et al., 2000).

Le CYP4F2 est une des principales enzymes, avec le CYP4A11, responsable de la formation du 20-HETE à partir de l’acide arachidonique (Powell et al., 1998).
3.4.2.2. Le cytochrome P450 4F3.
Ce cytochrome P450 a été cloné dans les neutrophiles. Comme le CYP4F2, il est également appelé LTB4 -hydroxylase car il réalise l’inactivation de LTB4 par l’-oxydation du carbone terminal pour former le 20-OH-LTB4 et le 20-COOH LTB4. Il existe deux isoformes de CYP4F3 : CYP4F3A présent dans les neutrophiles et CYP4F3B présent dans le foie fœtal (Christmas et al., 1999). En plus de LTB4, le CYP4F3 réalise l’hydroxylation de la lipoxine A4, la lipoxine B4, le 5-HETE et le 12-HETE.

3.4.2.3. Le cytochrome P450 4F8.
Le cytochrome P450 4F8 possède des séquences similaires aux CYP4F2 (81.2%) et CYP4F3 (76.7%). Le cytochrome P450 4F8 a été détecté dans les glandes de la prostate et dans les vésicules séminales (Bylund et al., 1999) mais pas dans les leucocytes.

Ce cytochrome P450 est impliqué dans le métabolisme de l’acide arachidonique (Bylund et al., 1999) mais également des prostaglandines produites à partir de l’acide arachidonique (figure 4), en effet, CYP4F8 métabolise les prostaglandines H1 (PGH1) et H2 (PGH2) en 19-hydroxy-PGH1 et 19-hydroxy-PGH2 (Bylund et al., 2000), le cytochrome P450 4F8 peut alors être également nommé PGH 19-hydroxylase.


3.4.2.4. Le cytochrome P450 4F11.
Des analyses par Northern Blot ont montré que le CYP4F11 est exprimé à un fort taux dans le foie et le rein et à un taux faible dans le cœur, les muscles squelettiques et le placenta, il n’est pas présent dans les leucocytes ou les autres tissus (Cui et al., 2000).

Lasker et al., (2000) ont fait l’hypothèse que le CYP4F11 était responsable de la formation de 20-HETE dans le rein humain, CYP4F11 pourrait donc réguler les fonctions vasculaires et tubulaires rénales.
3.4.2.5. Le cytochrome P450 4F12.
Le CYP4F12 a été détecté dans le foie, le rein, le colon, l’intestin grêle et le cœur (Bylund et al., 2001). Ce cytochrome ne métabolise pas seulement des substrats endogènes mais serait également impliqué dans l’hydroxylation de l’ébastine (Hashizume et al., 2002).

Ce cytochrome P450 4F12 est responsable de l’hydroxylation du LTB4 et de l’acide arachidonique cependant, ses activités sont plus faibles que celles du CYP4F2. Le CYP4F12 métabolise l’acide arachidonique en un métabolite majeur : le 18-HETE (Bylund et al., 2001).

Il est également impliqué dans la production de différentes prostaglandines telles que PGE2, PGF2 et PGH2 (Bylund et al., 2001).
3.5. Les cytochromes P450 5A1.
Le cytochrome P450 5A1 appelé également thromboxane synthase est le seul membre de la famille 5. Le CYP5A1 a été détecté dans le rein (Endoh et al., 1997), dans les cellules épithéliales bronchiques, les cellules musculaires lisses bronchiques, le septum et les macrophages alvéolaires (Ermert et al., 2000).

Cette enzyme catalyse la conversion de l’endoperoxide de la prostaglandine endoperoxide en thromboxane A2, un vasoconstricteur potentiel et un inducteur de l’agrégation plaquettaire. En association avec la prostacycline, le thromboxane A2 joue un rôle clé dans la maintenance de l’homéostasie vasculaire.


3.6. Le cytochrome P450 8A1.
Le cytochrome P450 8A1 appelé prostacycline synthase est le seul membre de la famille 8 parmi les cytochromes P450 humains. Il est situé sur le chromosome 20 à la position q13.

Cette enzyme a été détectée dans le cerveau humain (Siegle et al., 2000) et dans les cellules aortiques endothéliales (Miyata et al., 1994).

Le cytochrome P450 8A1 n’a pas d’activité monooxygénase. Il catalyse la conversion de la prostaglandine H2 (PGH2) en prostacycline (PGI2), vasodilatateur inhibant la croissance des cellules musculaires lisses, c’est un inhibiteur potentiel de l’agrégation plaquettaire (Moncada et al., 1978, Needleman et al., 1986). Il peut également réarranger PGH2 en thromboxane A2.

La plupart de ces cytochromes décrits ci-dessus sont impliqués dans le métabolisme de l’acide arachidonique et de cette façon dans la production de molécules vasodilatatrices telles que les EETs ou le NO et des molécules vasoconstrictrices telles que les HETEs. Les cytochromes P450 vasculaires qui semblent avoir un rôle très important dans la régulation du tonus vasculaire sont les cytochromes de la famille 2C, le CYP2E1, le CYP2J2, le CYP4A11 et les cytochromes de la famille 4F.


Plusieurs cytochromes P450 sont localisés dans les tissus vasculaires et impliqués dans le métabolisme de l’acide arachidonique et par conséquent dans la production de composés vaso-actifs. Parmi les cytochromes P450 jouant un rôle important dans le tonus vasculaire, on peut citer les cytochromes P450 de la famille 2C, le cytochrome 2J2 et les cytochromes P450 de la famille 4A. Les cytochromes P450 de la famille 3A ont un rôle moins important au niveau vasculaire.


Cytochrome P450

Localisation vasculaire

Métabolites vaso-actifs

CYP1B1

Cellules musculaires lisses

12-(R)-HETE

CYP2C8

macrophages alvéolaires, muqueuse bronchique, artères coronaires

11,12- ; 14,15- EET

CYP2C9

cœur, artères coronaires

8,9- ; 11, 12- ; 14,15-EET

CYP2C18

cœur




CYP2C19

codeur

8,9- ; 14, 15-EET ; 19-HETE

CYP2E1

poumon, cellules endothéliales

14, 15-EET ; 18- ; 19-HETE

CYP2J2

cœur, artères

5,6- ; 8,9- ; 11,12- ; 14,15-EET

CYP3A4

cœur, artères, poumon, cellules endothéliales

EETs, NO

CYP3A5

poumon, endothélium des vaisseaux

NO

CYP3A7




NO

CYP4A9/11

rein

20-HETE

CYP4F2

rein

20-HETE, 20-OH-LTB4

CYP4F3




20-OH-LTB4, 5-HETE, 12-HETE

CYP4F8




Prostaglandines

CYP4F11

rein, cœur

20-HETE

CYP4F12

rein, cœur

18-HETE, prostaglandines

CYP5A1

rein, cellules musculaires lisses bronchiques, macrophages alvéolaires

TXA2

CYP8A1

cellules aortiques endothéliales

prostacycline.


Tableau 1 : Tableau récapitulatif des différents cytochromes P450 vasculaires, leur localisation dans les organes vasculaires et les métabolites vaso-actifs qu’ils forment.
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