Rapporteurs : Pr Lysiane Richert








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2.1.1. Les cyclooxygénases.


Ces enzymes sont également appelées prostaglandines endoperoxide synthase. Deux isoformes de cyclooxygénase ont été identifiées : La cyclooxygénase de type 1 (COX-1 ou PTGS1) codée par un ARNm de 2.8 kb ainsi qu’une forme inductible par les mitogènes : la cyclooxygénase de type 2 (COX-2 ou PTGS2) codée par un ARNm de 4.5 kb (Jones et al., 1993). Les cyclooxygénases sont des enzymes régulatrices de la synthèse des prostaglandines. Les COX-1 et COX-2 réalisent deux fonctions enzymatiques :

- un rôle de cyclooxygénase , elles convertissent l’acide arachidonique en prostaglandine (PGG2 )

- un rôle de peroxydase, elles convertissent la prostaglandine PGG2 en prostaglandine PGH2.

Les deux formes COX-1 et COX-2 sont exprimées dans des cellules impliquées dans les processus inflammatoires. Chez l’homme, la cyclooxygénase de type 1 est exprimée dans les cellules musculaires lisses artérielles alors que la cyclooxygénase de type 2 a été trouvée dans les cellules endothéliales (Komhoff et al., 1997). La cyclooxygénase de type I est constitutive alors que la cyclooxygénase de type 2 est régulée. Les glucocorticoïdes anti-inflammatoires sont des inhibiteurs potentiels de ces enzymes.
2.1.1.1. Cyclooxygénase de type 1.
Cette enzyme intervient dans l’agrégation plaquettaire. L’action sur l’agrégation plaquettaire se fait par l’intermédiaire du thromboxane A2 (TXA2). La cyclooxygénase de type-1 joue également un rôle essentiel dans les mécanismes de reproduction par l’intermédiaire de la prostaglandine PGF2 (Smith et Lagenbach, 2001).

2.1.1.2. Cyclooxygénase de type 2.

La forme inductible des cyclooxygénases : COX-2 est associée à l’inflammation vasculaire et la prolifération cellulaire. En effet, le taux d’ARNm de COX-2 augmente rapidement après traitement par l’interleukine-1 dans les monocytes humains et diminue après traitement par des glucocorticoïdes alors que le taux de COX-1 ne change pas. Schmedtje et al., (1997) ont montré que l’hypoxie augmente l’expression du gène de COX-2 dans les cellules endothéliales vasculaires humaines indépendamment d’autres stimuli.
Cette enzyme semble intervenir dans ces cellules au niveau de la libération de certains facteurs stimulateurs de colonies tels que le GM-CSF et G-CSF après stimulation par différentes cytokines. Ces facteurs stimulateurs de colonies sont décrits comme étant des inhibiteurs de l’apoptose des leucocytes (Stanford et al., 2001). La cyclooxygénase de type 2 est induite par des cytokines pro-inflammatoires mais également par des facteurs de croissance ce qui lui confère un rôle dans la réaction inflammatoire mais également dans la croissance cellulaire (Vane et al., 1998).



Figure 5: Schéma du métabolisme de l’acide arachidonique et production de molécules vaso-actives.


2.1.2. Les lipoxygenases.



Les lipoxygénases métabolisent l’acide arachidonique en leucotriènes et en HETEs. Les métabolites des lipoxygénases sont principalement produits par les leucocytes, les cellules mastocytaires et les macrophages en réponse à l’inflammation (Imig et al., 2000). En effet, les métabolites des lipoxygénases 12-HETE, 15-HETE et leucotriènes sont impliqués dans la réponse inflammatoire (Ma et al., 1991 ; Badr, 1997). Il a également été démontré que les vaisseaux produisent du 12-HETE et du 15-HETE (Albrightson, et al., 1994) qui ont un rôle de vasoconstricteur (Katoh et al., 1992) et du 5-HETE pour lequel il a été démontré un rôle dans l’hypertension pulmonaire (Voelkel et al., 1996).
2.1.3. Les cytochromes P450.
Les P450 monooxygenases métabolisent l’acide arachidonique par une ou plusieurs des réactions suivantes (figure 5) :

- L’oxydation bis-allylique, réaction lipoxygénases like.

- Les hydroxylations au niveau du carbone sp3 de l’acide arachidonique.

- L’époxydation des « olefines », l’époxygénase de l’acide arachidonique qui donne 4 acides epoxyeicosatriènoïques regioisomères (5, 6- ; 8, 9- ; 11, 12 – et 14, 15-EET).
2.1.3.1. Oxydation bis-allylique.
L’activité lipoxygénase like des cytochromes P450 microsomaux produit 6 alcools allyliques regioisomères : les acides hydroxyeicosatetraènoïques (HETEs) : 5-, 8-, 9-, 11-, 12, 15-HETE contenant une fonctionnalité caractéristique dienol cis-trans conjuguée.
2.1.3.2. Hydroxylations aux C16-C20.
L’, -1 hydroxylation des acides gras saturés est une des plus ancienne et des mieux caractérisée des activités enzymatiques attribuées aux cytochromes P450. En terme de taux de réaction et d’efficacité catalytique, les acides gras saturés et les acides lauriques en particuliers sont généralement des meilleurs substrats que l’acide arachidonique pour les hydroxylases /-1 (Capdevila et al., 2000).

La biologie moléculaire, biochimique et enzymatique montre que les isoformes 4A sont des hydroxylases /-1 des acides gras prédominantes dans la plupart des tissus des mammifères (Oliw et al., 1994, Harder et al., 1995).
2.1.3.3. Réaction d’époxygénase (Olefine epoxydation).
Des reconstitutions des activités monooxygénases indiquent que les époxygénases de l’acide arachidonique sont des membres de la famille 2 : 2C8, 2C9/10, 2C18 et 2C19 (Zeldin et al., 1995, Zeldin et al., 1996 ; Rifkind et al., 1995). CYP2J2, a été identifié comme étant une époxygénase organe-spécifique (Wu et al., 1996).




Figure 6 : Différents types de métabolisations de l’acide arachidonique par les cytochromes P450.

De nombreuses publications ont montré que l’acide arachidonique est métabolisé par les cytochromes P450 en EETs, diHETEs et 19-, 20-HETE. Il semble évident que ces métabolites occupent une position centrale en tant que facteurs paracrines et seconds messagers dans la régulation des fonctions pulmonaires, rénale et vasculaires (Roman et al., 2000).

Nous présenterons ci-après les sous – familles de cytochromes P450 impliqués dans la production de molécules vaso-actives et nous décrirons brièvement la localisation et le rôle vasculaire de ces différents cytochromes P450.
3. Localisation et rôles vasculaires des cytochromes P450.
Depuis quelques années, plusieurs études ont souligné l’importance des cytochromes P450 dans le tonus vasculaire, c’est pourquoi nous avons jugé important de décrire les localisations tissulaires et cellulaires des cytochromes P450 et de leurs métabolites dans le tonus vasculaire. Nous nous intéresserons plus particulièrement aux sous-familles 1B, 2C, 2E, 2J, 3A, 4A, 4F, 5A et 8A. Les sous familles 1A et 2B sont également présentes dans des organes vasculaires mais leur rôle dans la production de molécules vaso-actives est actuellement peu décrit, nous ne ferons donc qu’une brève description de ces deux sous-familles.
3.1. Les cytochromes P450 de la famille 1.

3.1.1. Les cytochromes P450 de la famille 1A.

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