Rapporteurs : Pr Lysiane Richert








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UNIVERSITE HENRI POINCARE – NANCY I

2004



ECOLE DOCTORALE « BIOLOGIE SANTE ENVIRONNEMENT  »

THESE




Présentée et soutenue publiquement

le
pour obtenir le titre de
DOCTEUR DE L’UNIVERSITE HENRI POINCARE – NANCY 1
Mention Sciences du Médicament
par
Céline BERTRAND – THIEBAULT
Née le 21 janvier 1977
Titulaire du Diplôme d’Etudes Approfondies Métabolisme et Mécanisme d’Action des Médicaments, Pharmacologie Clinique.

Sujet : Cytochromes P450 et Tonus Vasculaire


MEMBRES DU JURY



Juges : Pr. Anne-Marie Batt

Dr Jean-François Renaud de la Faverie

Dr Sophie Visvikis
Rapporteurs : Pr Lysiane Richert

Pr Yves Arthur

TABLE DES MATIERES
INTRODUCTION. 2
I. Les cytochromes P450 dans les tissus cardiaques et vasculaires. 2

1. Généralités. 2

1.1.Classification. 3

1.2. Structure. 4

1.3. Cycle réactionnel. 4

1.4. Fonctions biologiques des cytochromes P450. 6

2. Place des cytochromes P450 dans le métabolisme de l’acide arachidonique. 8

2.1. Le métabolisme de l’acide arachidonique. 8

2.1.1. Les cyclooxygénases. 8

2.1.1.1. Cyclooxygénase de type 1. 9

2.1.1.2. Cyclooxygénase de type 2. 9

2.1.2. Les lipoxygenases. 11

2.1.3. Les cytochromes P450. 11

2.1.3.1. Oxydation bis-allylique. 11

2.1.3.2. Hydroxylations aux C16-C20. 11

2.1.3.3. Réaction d’époxygénase (Olefine epoxydation). 12

3. Localisation et rôles vasculaires des cytochromes P450. 13

3.1. Les cytochromes P450 de la famille 1. 13

3.1.1. Les cytochromes P450 de la famille 1A. 13

3.1.2. Le cytochrome P450 1B1. 14

3.2. Les cytochromes P450 de la famille 2. 15

3.2.1. Les cytochromes P450 2B. 15

3.2.2. Les cytochromes P450 2C. 15

3.2.2.1. Le cytochrome P450 2C8. 16

3.2.2.2. Le cytochrome P450 2C9. 17

3.2.2.3. Le cytochrome P450 2C18. 18

3.2.2.4. Le cytochrome P450 2C19. 18

3.2.3. Le cytochrome P450 2E1. 19

3.2.4. Le cytochrome P450 2J2. 19

3.3. Les cytochromes P450 de la famille 3A. 20

3.3.1. Le cytochrome P450 3A4. 20

3.3.2. Le cytochrome P450 3A5. 21

3.3.3. Le cytochrome P450 3A7. 21

3.4. Les cytochromes P450 de la famille 4. 22

3.4.1. Le cytochrome P450 de la famille 4A. 22

3.4.1.1. Le cytochrome P450 4A9. 22

3.4.1.2. Le cytochrome P450 4A11. 22

3.4.2. Les cytochromes P450 de la famille 4F. 23

3.4.2.1. Le cytochrome P450 4F2. 24

3.4.2.2. Le cytochrome P450 4F3. 24

3.4.2.3. Le cytochrome P450 4F8. 24

3.4.2.4. Le cytochrome P450 4F11. 25

3.4.2.5. Le cytochrome P450 4F12. 25

3.5. Les cytochromes P450 5A1. 25

3.6. Le cytochrome P450 8A1. 26
II. Le tonus vasculaire. 28

1. Définition. 28

2. Contrôle du tonus vasculaire. 28

3. Facteurs impliqués dans le tonus vasomoteur. 30

3.1. Facteurs vasoconstricteurs. 30

3.1.1. L’acide 20 hydroxyeicosatetraenoïque (le 20-HETE). 30

3.1.2. Les endothélines. 31

3.1.3. Les prostaglandines. 32

3.2. Facteurs vasodilatateurs. 32

3.2.1. Facteur Endothélial Hyperpolarisant, Endothelium Derived Hyperpolarising Factor ou EDHF. 32

3.2.2. L’oxyde nitrique : le NO. 34

3.2.3. Les acides epoxyeicosatriènoïques : les EETs. 35

3.2.4. La prostacycline. 36

4. Régulation du tonus vasculaire. 37
III. La pathologie variqueuse. 39

1. Les veines. 39

1.1. Structure. 39 1.2. Les différents types cellulaires de la paroi vasculaire et leur rôle (figure 7). 41

1.2.1. Les cellules musculaires lisses. 41


1.2.2. Les cellules endothéliales. 42

1.2.3. La matrice extracellulaire. 43

2. Les veines variqueuses. 44

2.1. Facteurs intervenant dans la pathologie variqueuse. 45

2.1.1. Facteurs mécaniques. 45

2.1.2. Facteurs chimiques. 45

2.1.2.1. L’hypoxie. 45


2.1.2.2. Facteurs de croissance. 46

2.1.2.3. Les espèces réactives de l’oxygène. 47

2.1.2.4. Réaction inflammatoire. 48

2.2. Le remodelage vasculaire. 48

2.3. Modifications cellulaires. 49

2.3.1. Modification des cellules musculaires lisses. 49


2.3.2. Modification des cellules endothéliales. 50

2.3.3. Modification des macrophages. 51
IV. Régulation des cytochromes P450 présents dans les tissus cardiovasculaires. 53

1. La régulation. 53

1.1. Définition. 53

1.1.1. Le récepteur CAR. 54

1.1.2. Le récepteur PXR. 56

1.1.3. Le récepteur GR. 58

1.1.4. Les récepteurs PPAR. 59

1.2. La régulation des cytochromes P450. 60

1.2.1. Le cytochrome P450 1B1. 60

1.2.2. Les cytochromes P450 de la famille 2C. 61

1.2.2.1. Le cytochrome P450 2C8. 61

1.2.2.2. Le cytochrome P450 2C9. 61

1.2.2.3. Le cytochrome P450 2C18. 62

1.2.2.4. Le cytochrome P450 2C19. 62

1.2.3. Le cytochrome P450 2E1. 63

1.2.4. Le cytochrome P450 2J2. 63

1.2.5. Les cytochromes P450 de la famille 3A. 63

1.2.5.1. Le cytochrome P450 3A4. 63

1.2.5.2. Le cytochrome P450 3A5. 65

1.2.5.3. Le cytochrome P450 3A7. 65

1.2.6. Le cytochrome P450 4A11. 66

1.2.7. Les cytochromes P450 de la famille 4F. 67

1.2.7.1. Le cytochrome P450 4F2. 67

1.2.7.2. Le cytochrome 4F12. 67

1.2.8. Le cytochrome 5A1. 67

2. Les statines. 67

2.1. Définition. 67

2.2. Les effets pleiotropiques. 68

2.2.1. Statines et prolifération cellulaire. 68

2.2.2. Statines et tonus vasculaire. 68

2.2.3. Statines et inflammation. 69

2.3. Les statines et les acides gras. 69

V. Polymorphisme génétique des cytochromes P450 et pathologie cardiovasculaire. 71

1. Généralités. 71

2. Polymorphisme génétique des cytochromes P450. 72

2.1. Le cytochrome P450 1A1 72

2.2. Le cytochrome P450 1B1. 72

2.3. Les cytochromes P450 de la famille 2C. 73

2.3.1. Le cytochrome P450 2C8. 73

2.3.2. Le cytochrome P450 2C9. 73

2.3.3. Le cytochrome P450 2C18. 75

2.3.4. Le cytochrome P450 2C19. 75

2.4. Le cytochrome P450 2E1. 76

2.5. Le cytochrome P450 2J2. 76

2.6. Les cytochromes P450 de la famille 3A. 78

2.6.1. Le cytochrome P450 3A4. 78

2.6.2. Le cytochrome P450 3A5. 79

2.6.3. Le cytochrome P450 3A7. 80

2.7. Le cytochrome P450 4A11. 80

2.8. Les cytochromes P450 de la famille 4F. 80

2.8.1. Le cytochrome P450 4F2. 80

2.8.2. Le cytochrome P450 4F12. 80

2.9. Le cytochrome P450 5A1. 81

2.10. Le cytochrome P450 8A1. 81

MATERIEL ET METHODES



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«kmp girls» qui se reconnaitront ici et à Bruno Delépine qui me fait l’honneur de participer au jury de la thèse








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