Recherche cnrs, directeur adjoint du laboratoire "Sociétés Santé Développement" (cnrs université Bordeaux 2)








titreRecherche cnrs, directeur adjoint du laboratoire "Sociétés Santé Développement" (cnrs université Bordeaux 2)
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effet la liste des cancérigènes chimiques auxquels se trouve exposé le personnel de certaines industries s'allonge régulièrement. Dans le tableau 2.7, on trouvera une liste de substances et de circonstances et, en regard, les organes touchés. En annexe à ce livre, le lecteur pourra consulter la liste tenue à jour par le Centre international de recherche sur le cancer (en 1987) des agents dont il a été définitivement prouvé qu'ils étaient cancérigènes chez l'homme et de ceux qui le sont probablement.

Les traitements anticancéreux et les premières pilules contraceptives, fortement dosées, pourraient comporter un risque tumoral. Les contraceptifs récents ne présentent plus cet inconvénient et pourraient même pour le cancer du sein assurer une prévention mesurable. Quant à la chimiothérapie anticancéreuse, ses avantages dépassent de loin ses risques. Les plus importants cancérigènes de l'environnement restent, on l'a déjà souligné, les goudrons inhalés dans la fumée du tabac. Ils sont connus depuis plus de cinquante ans et, cependant, ils continuent à être absorbés de sang-froid et même avec enthousiasme.

On a déjà vu que certains virus étaient associés à des cancers. Outre les oncogènes des rétrovirus dont on a parlé dans le chapitre précédent, certains virus papillomateux, présents dans certaines verrues génitales, un membre de la famille des herpès, tel le virus d'Epstein-Barr sur lequel on reviendra longuement plus loin, et le virus de l'hépatite B, contiennent des gènes transformants dont l'action (les biologistes disent l'expression) stimule de façon continue la division cellulaire jusqu'à provoquer un dérèglement plus fondamental. Ce dérèglement, sans doute lié à l'intervention d'oncogènes (voir chapitre précédent), transforme la cellule chroniquement infectée en cellule cancéreuse.

Quelques parasites du foie et de la vessie, par l'irritation constante qu'ils produisent, favorisent aussi l'apparition de cancers dans ces organes.

Enfin, les radiations à très courte longueur d'onde cassent l'ADN cellulaire et introduisent des erreurs, des mutations accumulées, qui, débordant les facultés de réparation de la cellule, peuvent induire la transformation cellulaire pathogène.

Ainsi, l'exposition aux cancérigènes reconnus peut être professionnelle, médicale ou sociale. Les milieux professionnels présentent la plus grande variété de produits cancérigènes, mais la proportion [44] globale de cancers induits professionnellement dans les pays industrialisés est comprise entre 5 et 10% selon les estimations et elle devrait régulièrement diminuer. Il va de soi que les risques individuels sont très inégaux selon l'environnement professionnel.

Les cancers survenant à la suite d'un traitement ne correspondent fort heureusement qu'à une très faible proportion de l'ensemble : de 0,1 à 0,4%. Cette proportion régressera à mesure que l'on découvrira des traitements ou des médicaments moins nocifs.

La troisième voie d'exposition, qui est liée à nos habitudes de vie, paraît donc beaucoup plus importante : d'une part elle est très majoritaire et d'autre part elle est indissolublement associée aux modes de vie, à la culture de chaque groupe humain, de façon parfois très discrète.

Ainsi, pour prendre un seul exemple, l'aflatoxine est un cancérigène très puissant pour le foie, produit par une moisissure qui se développe lorsque les arachides sont stockées en milieu humide dans les pays tropicaux. Le cancer primitif du foie, répandu en Afrique équatoriale est associé d'une part au virus de l'hépatite B, est aussi étroitement lié d'autre part à la consommation d'arachides contaminées. La combinaison entre ces deux facteurs, l'un chimique, l'autre viral, n'est du reste pas encore bien comprise dans ses mécanismes.

Il est intéressant de souligner la différence des attitudes - et des possibilités - face au défi que représente ce cancer du foie. Les pays occidentaux développent des vaccins de plus en plus efficaces contre le virus de l'hépatite B, mais ces vaccins qui sont disponibles depuis près de vingt ans sont trop coûteux pour les pays d'Afrique et d'Asie où ce cancer sévit. Certains pays d'Afrique ont tenté d'intervenir sur le mode de stockage des arachides, mais ces essais conduisirent à des échecs car la recherche technologique ne peut à elle seule produire des résultats sur le terrain.

Le plus important et le plus difficile, sous toutes les latitudes, est de modifier des comportements parfois ancrés dans les sociétés depuis des siècles. Y parviendra-t-on avant de réussir à modifier certains gènes redoutables situés au coeur de notre patrimoine génétique ? C'est ce que l'on peut espérer sans en être tout à fait sûr.

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Modes de vie et cancers.
Chapitre 3
LA MALADIE ÉVITABLE :
MÉDECINE PRÉDICTIVE,
MÉDECINE PRÉVENTIVE
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L'être humain est donc, pour une part, le fruit de ses habitudes. Le capital de possibilités inscrit dans nos gènes va s'exprimer plus ou moins selon notre éducation, nos expériences, notre environnement : sans évoquer les talents artistiques ou les aptitudes physiques, dans le domaine des métabolismes moléculaires, une tendance héréditaire à développer un diabète se manifestera ou non selon la vie que mènera le sujet.

Médecine prédictive

Un autre exemple classique est celui de l'hypertension pour laquelle les rôles respectifs de facteurs héréditaires et de l'alimentation ont été étudiés par l'équipe du professeur Philippe Meyer, à Paris. Le professeur Meyer, dans son ouvrage, L’Homme et le sel 19 retrace l'histoire des relations entre l'humanité et cet aliment essentiel et montre comment une consommation excessive de sel entraîne des perturbations moléculaires dont le résultat sera l'hypertension.

Pour prévenir les cancers, serait-il donc possible d'intervenir soit au niveau le plus intime de la cellule, celui des oncogènes, en les repérant et en les réparant, soit à celui des comportements, en désignant et en évitant l'exposition à des facteurs pathogènes ? On va voir que, dans un cas comme dans l'autre, ce n'est pas simple.

Les recherches fines sur les interactions entre les modes de vie et [46] l'expression de certains gènes impliqués dans la transformation tumorale débutent à peine. Elles seront longues car les variations entre individus dans le degré de sensibilité génétique à des facteurs liés à l'alimentation, par exemple, sont grandes. Il sera délicat de retrouver des lois simples dans les relations entre hérédité, environnement et maladies. C'est que plusieurs gènes interviennent dans la sensibilité ou la résistance à un seul facteur de l'environnement. Ainsi, dans un autre domaine, les relations entre consommation de sel et hypertension font intervenir plusieurs gènes, les uns à caractère dominant, les autres à caractère récessif, dont l'action se succède au fil d'une chaîne d'événements moléculaires et cellulaires, contrôlant l'entrée et la sortie du sel des cellules.

Un aspect essentiel des marqueurs signalant les facteurs héréditaires qui prédisposent à certaines maladies a été découvert dans un domaine de pointe, celui du système HLA (Human Leucocytes Antigens ou système d'histocompatibilité). Il s'agit de quelque chose de comparable aux groupes sanguins mais qui s'applique à tous les autres tissus. Comme lors d'une transfusion sanguine, les groupes HLA du donneur et du receveur d'un organe doivent être identiques ou très semblables pour qu'une greffe réussisse.

Les antigènes tissulaires HLA, qui sont insérés dans la membrane cytoplasmique de toutes les cellules du corps ont été découverts par le professeur Jean Dausset à l'hôpital Saint-Louis et lui valurent le prix Nobel de médecine en 1980. Ils induisent, dans un organisme non compatible avec l'organe greffé, la formation d'anticorps qui entraînent le rejet rapide des cellules étrangères. Le professeur Dausset a montré avec son équipe que ce système HLA pouvait servir de marqueur héréditaire pour certaines maladies rhumatismales et auto-immunes, c'est-à-dire des maladies dans lesquelles l'organisme cesse de reconnaître certains de ses propres composants et s'autodétruit localement.

Malheureusement, dans le domaine des cancers, les marqueurs HLA n'ont pas donné de résultats spectaculaires sauf pour la maladie de Hodgkin, cancer des ganglions aujourd'hui souvent guérissable. Cette faible relation entre groupes HLA et prédiction des cancers peut s'expliquer par le fait que les gènes qui contrôlent les antigènes HLA et les proto-oncogènes et oncogènes ne se trouvent pas sur les mêmes chromosomes. Les premiers, dont le nombre est estimé à plus de cent, sont portés par le chromosome 6. Les seconds [47] sont par contre répartis entre différents chromosomes, dont par exemple le chromosome 8 pour le gène c-myc qui contrôle la division des lymphocytes B.

Au terme d'un travail long et difficile, on peut néanmoins espérer établir dans un avenir indéterminé des relations solides entre hérédité et facteurs pathogènes et notamment cancérigènes. Jacques Ruffié et Jean Dausset ont proposé le nom de « médecine prédictive » pour désigner cette nouvelle discipline étudiant les relations entre gènes et prédispositions ou résistances à certaines maladies. Cette discipline a l'intérêt d'intervenir au niveau individuel et en amont de la pathologie. Elle permet déjà, par exemple, la détection de gènes responsables de malformations sévères chez l'embryon grâce à la ponction de liquide amniotique durant les premières semaines de la grossesse. Des catalogues de références de gènes humains sont en train de se constituer, en particulier au Collège de France sous la responsabilité du professeur Dausset. L'analyse de morceaux de la chaîne d'ADN permettra de préciser les similitudes et différences entre les cartes génétiques des individus. On pourra ensuite rechercher des corrélations entre la présence de certains gènes et l'apparition d'une maladie, et assurer soit une prévention en signalant au sujet ses points faibles, soit une correction médicamenteuse, voire éventuellement génétique dans un avenir sans doute encore lointain.

Cette prédisposition génétique, et donc individuelle, qu'il serait idéal de pouvoir corriger, ne doit pas masquer la dimension sociale et comportementale du problème. Puisqu'on n'est pas près de pouvoir traiter la première à la racine, il est souhaitable de s'attaquer chaque fois qu'on le peut aux facteurs de l'environnement qui lui permettent de s'exprimer et de susciter la maladie (figure 3.1). La distribution géographique et historique des cancers manifeste, on l'a souligné, une variété qui suggère fortement l'effet des modes de vie sur le développement de chaque type de tumeurs. Si l'on connaissait les facteurs environnementaux liés à chaque cancer, comme pour ceux de l'oesophage en Normandie, de l'estomac au Japon, de la peau en Australie ou du foie en Afrique, on devrait pouvoir les éliminer et éviter les cancers associés. De proche en proche, on supprimerait tous les facteurs cancérigènes. On parviendrait de la sorte, non pas à éliminer tous les cancers, mais à retarder d'une, deux ou trois décennies le début du processus tumoral.

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Figure 3.1

Proportion des cancers mortels attribués à différents facteurs et habitudes.
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Cependant deux difficultés apparaissent alors. La première tient à la grande diversité des réactions individuelles, liée à l'hérédité, mais aussi à l'histoire de chaque sujet. La seconde, et la plus importante, résulte de l'ignorance où nous sommes souvent du facteur environnemental précis qui déclenche le processus tumoral.

Ainsi le cancer de l'œsophage, véritable épidémie dans certaines régions de Normandie et de Bretagne, est lié à la consommation excessive d'alcool, en particulier de calvados préparé artisanalement, et de tabac brun. Mais ce même cancer est très fréquent dans le nord de l'Iran, dans les républiques soviétiques d'Asie, en Mongolie et en Chine, sans que l'alcool puisse être incriminé dans ces civilisations fort différentes les unes des autres. Selon les régions, divers facteurs présumés ont été mis en cause, de la chique de résidus d'opiacés dans certaines régions d'Asie centrale à la consommation de légumes en saumure en Chine. La preuve formelle de leur action cancérigène sur la muqueuse de l'œsophage n'a pas encore été apportée à cause de la difficulté et de la durée des études épidémiologiques nécessaires.

Devant la complexité des relations entre gènes et environnement, la tentation peut être grande de concentrer tous les efforts sur le traitement des cancers et l'étude des oncogènes avec l'espoir de les neutraliser grâce à de nouveaux médicaments. L'approche environnementale, collective et individuelle, présentée ici, est nouvelle et délicate. Elle paraît coûteuse, et les biologistes ont hésité à se lancer dans cette aventure. Au début des années 80, l'épidémiologie s'essoufflait malgré l'enrichissement apporté à cette discipline par Sir Richard Doll à Oxford. Par contre, les biologistes moléculaires découvraient une multitude de gènes qui contrôlent les phénomènes immunologiques, la transformation des cellules et leur différenciation. Il put donc sembler un temps que la démarche fondamentale, axée sur la biologie moléculaire, constituait le chemin le plus court vers la compréhension et le traitement du processus tumoral. Les fonds se tarirent pour les recherches épidémiologiques et se portèrent du côté de la biologie moléculaire.

Ce déséquilibre est regrettable pour plusieurs raisons. D'abord, la recherche fondamentale n'a pas tenu, du moins aussi rapidement qu'on l'espérait, ses promesses. Ensuite, il serait irresponsable pour [50] la recherche sur le cancer de ne favoriser qu'une démarche, car toutes les approches sérieuses doivent être encouragées pour tenter de comprendre et surtout de prévenir les maladies cancéreuses. Et enfin, parce que c'est précisément dans le domaine de la prévention que l'épidémiologie a fait, de manière spectaculaire, la preuve de son efficacité. Il restera pendant longtemps beaucoup plus facile de prévenir la plupart des cancers que de les guérir.

L'expérience montre qu'une modification même minime d'un mode de vie, un changement mineur d'habitudes (tabagique ou alimentaire par exemple) peuvent avoir un effet considérable sur le développement ou non d'un cancer, en interrompant sans doute la chaîne des événements moléculaires et cellulaires qui y conduisent. On est tenté de se dire que la découverte d'un remède à telle forme de cancer déclaré constituerait certes une réussite importante, mais que l'évitement, parfaitement accessible dès aujourd'hui, de centaines de milliers de cas de cancers présente un intérêt au moins aussi grand, même si la chose semble moins spectaculaire. En attendant de comprendre complètement les mécanismes fins de la cancérisation, il est pour le moins prudent de tirer le meilleur parti des connaissances statistiques que propose l'épidémiologie.

Une illustration classique en est donnée par l'étude conduite par Sir Richard Doll en Angleterre sur 20 000 médecins durant les années 70. Il avait commencé par affirmer que 80% des cancers étaient liés à nos comportements et par proclamer que « certains cancers sont évitables car leur apparition est précédée par des lésions précancéreuses qui sont liées à certains modes de vie ». Ce fut un beau tollé de la part des chercheurs en biologie moléculaire peu accoutumés à voir des épidémiologistes faire une entrée aussi brutale dans leur domaine réservé. On sait sur quelles observations était fondée cette conviction. Il restait à l'éprouver expérimentalement.

La prévention est possible

Ayant déterminé que le risque de cancer du poumon était quantitativement lié à la consommation de cigarettes, Sir Richard, en butte aux groupes de pression des fabricants de cigarettes et des [51] fumeurs, proposa par lettre à vingt mille médecins britanniques de tenter de diminuer leur consommation de tabac ou de cesser de fumer. Les uns cessèrent complètement de fumer, d'autres réduisirent leur consommation, d'autres enfin ne modifièrent pas leurs habitudes. Chaque année, un questionnaire fut adressé à chaque médecin pour l'interroger sur sa consommation de cigarettes et son état de santé.

Les résultats furent impressionnants : les premiers virent leur risque de cancer du poumon diminuer pour rejoindre, après dix ans, celui de la population générale comprenant fumeurs et non fumeurs. Ceux qui continuaient de fumer virent leur risque augmenter progressivement en fonction du nombre total de cigarettes consommées. Le groupe intermédiaire manifesta un risque proportionnel à l'exposition au tabac.

Cette étude démontrait définitivement trois points essentiels : - le tabagisme par cigarette est bien lié causalement au cancer du poumon ; - il existe une relation quantitative entre l'exposition aux goudrons de cigarette et le risque de cancer du poumon ; - l'arrêt d'une telle exposition entraîne après un certain temps une diminution, voire une disparition du surplus de risque pour un tel cancer.

Le cancer du poumon est donc évitable dans une forte proportion des cas. Cette étude soulignait aussi que l'organisme est capable de neutraliser les effets des goudrons qui ne laissent pas de marques durables dans les cellules des bronches. Dans le cadre d'une cancérogenèse à étapes multiples, les goudrons de cigarettes agissent donc, semble-t-il, comme promoteurs au cours d'une étape tardive. L'élimination de cet agent promoteur réduit d'autant le risque de cancérisation.

L'équipe de Richard Doll a ainsi montré que deux éléments dans notre mode de vie, le tabac de façon certaine et les habitudes alimentaires très probablement, ont un effet majeur sur l'apparition de certains cancers. Elle a même calculé la diminution probable de l'incidence des cancers en Occident si l'on parvenait, ce qui demeure une hypothèse de travail, à éliminer les facteurs cancérigènes associés à l'environnement et à nos comportements.

La méthode de ce calcul est simple. Elle consiste à comparer pour chaque cancer l'incidence maximale et l'incidence minimale à travers le monde. La différence entre ces deux taux permet d'apprécier [52] la proportion de cancers qui peuvent en théorie être évités 20. Ainsi, le cancer du côlon est fréquent dans les pays occidentaux avec une incidence de 33 cas pour 100 000 habitants par an alors qu'il est très rare en Afrique-Occidentale où cette incidence est de 0,6 cas. Plus de 90% (98% pour être précis) des cas de cancers du côlon pourraient théoriquement être évités en Occident si l'on y éliminait les facteurs de risque en adoptant sur ce point les habitudes africaines. On peut certes n'être pas convaincu par cette argumentation et rétorquer que ces différences d'incidence sont dues principalement à des facteurs génétiques. Des travaux datant de juillet 1987 semblent appuyer cette opinion car on a découvert chez des patients atteints d'un cancer du côlon une anomalie caractérisée par la disparition d'un gène particulier d'ordinaire porté par le chromosome 5.

La reconnaissance de l'implication d'un facteur génétique dans l'apparition d'un cancer ne permet toutefois pas d'exclure le rôle des facteurs environnementaux. La preuve en est que les Africains qui émigrent aux États-Unis et en adoptent le style de vie, en particulier alimentaire, développent après quelques générations des cancers du côlon dans une proportion égale à celle des Blancs.

L'effet de l'hérédité n'écarte donc pas l'importance de certains aliments qui favorisent la présence de cancérigènes dans le côlon. Le chirurgien britannique Denis Burkitt 21 comparant les modes de vie africain et européen, suggéra le premier le rôle possible de certaines habitudes alimentaires dans ce cancer. Les Africains mangent d'importantes quantités d'aliments pauvres en calories, qui forment un bol alimentaire volumineux associé à un transit intestinal rapide. Les Européens, au contraire, consomment une nourriture très riche en calories et peu volumineuse qui entraîne une constipation chronique [53] favorisant la formation de cancérigènes dans les intestins. Cette hypothèse fut accueillie avec la plus grande méfiance : il parlait de modes de vie et non de molécules.

Le lecteur souhaite sans doute se voir indiquer les habitudes alimentaires nocives, les substances cancérigènes et les moyens de les éviter. On doit malheureusement reconnaître qu'on ne dispose encore que de peu d'éléments et d'hypothèses. On sait cependant qu'une alimentation riche en calories totales, en graisses d'origine animale (beurre, fromages et même viandes rouges), en sucres rapidement assimilables, et par contre pauvre en fibres végétales et en vitamine A constitue un régime à haut risque de cancer du côlon. Les substances cancérigènes impliquées seraient des hydrates de carbone polycycliques formés dans l'intestin, dérivés des sels biliaires et présentant une structure voisine de celle des hormones. Il semble que la flore bactérienne qui tapisse l'intestin joue un rôle dans les processus de dégradation des sels biliaires. Or la composition de la bile change en fonction de la nourriture et de sa richesse en graisse, et la flore elle-même s'adapte au type d'alimentation et au milieu intestinal. Il est donc très difficile de découvrir des mécanismes précis dans un contexte où différents facteurs qu'on ne sait pas très bien mesurer interfèrent sans cesse. Mais on en sait suffisamment pour retenir des indications générales à défaut d'explications fines des mécanismes sous-jacents.

Les résultats de ces travaux concernent à la fois les chercheurs, les pouvoirs publics en tant qu'ils ont une responsabilité en matière de santé, et bien entendu chacun d'entre nous. Les chercheurs doivent adopter une approche interdisciplinaire dont celle qui va être décrite par la suite représente un cas particulier. Les pouvoirs publics doivent à leurs mandants d'intervenir pour décourager et éventuellement interdire la consommation de produits cancérigènes, et au premier chef le tabac et l'alcool, même si cela conduit à s'opposer à des groupes de pression ou à renoncer à des facilités budgétaires à courte vue. L'information patiente du grand public devrait enfin inciter chacun d'entre nous à changer certains de nos comportements. Mais s'il suffit de quelques mots pour porter un diagnostic, il faudra sans doute des générations pour que les concepts d'interdisciplinarité, de prévention collective et de responsabilité de sa propre santé portent tous leurs effets.

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