Recherche cnrs, directeur adjoint du laboratoire "Sociétés Santé Développement" (cnrs université Bordeaux 2)








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Figure 1. 1

Les trois scénarios possibles de l'infection d'une cellule par un virus
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En haut : grâce à des récepteurs spécifiques, un virus (1) s'attache à une cellule. Par fusion de l'enveloppe du virus et de la membrane cellulaire (2), la coque virale entre dans la cellule, où elle se déshabille (3). L'acide nucléique viral pénètre dans le noyau (4) permettant alors l'un des trois scénarios, schématisés dans les trois cellules du bas, et décrits dans le texte.

[17]

Dans le second cas, si la cellule ne parvient pas à détruire ou à inhiber totalement le virus, celui-ci peut réussir à s'introduire et à s'intégrer dans le patrimoine génétique, héréditaire, de la cellule, dans ses chromosomes ; il est dès lors reproduit à chaque division cellulaire comme le sont les gènes originaux de la cellule. De cette position privilégiée, il peut - dans certaines circonstances - agir sur cette cellule en activant des gènes contrôlant la division cellulaire, et lui permettre de proliférer de façon anarchique. Ce virus fait alors peser la menace du cancer. Le point important est que ce virus ne déclenche pas le cancer par lui-même, mais qu'il le rend possible. Il a éveillé des oncogènes, ces gènes responsables de la transformation cancéreuse de la cellule, ces véritables ennemis de l'intérieur ; on va bientôt voir comment. Les cancers ne sont donc pas le moins du monde contagieux, bien que les virus qui sont parfois à leur origine provoquent par ailleurs des maladies infectieuses et contagieuses. Le paradoxe d'Ellerman, Bang et Rous est résolu.

Ces trois éventualités - mort de la cellule, virus latent, intégration du virus dans le patrimoine héréditaire de la cellule, et risque de cancer - sont schématisées dans la figure 1. 1.

C'étaient de tels virus provoquant des tumeurs qu'Ellerman et Bang à Copenhague et Peyton Rous à New York avaient découverts chez le poulet. Cependant, c'étaient des virus d'un type très particulier qu'on appelle aujourd'hui des rétrovirus et qui sont composés d'ARN alors que les gènes de la cellule parmi lesquels ils viennent s'installer sont composés d'ADN.

La distinction fondamentale entre ADN et ARN n'est pas bien difficile à comprendre. La partie la plus noble du noyau cellulaire, celle qui contient le patrimoine génétique de la cellule, est composée d'ADN. Lorsque cet ADN donne un ordre à la machinerie cellulaire, par exemple celui de fabriquer une certaine protéine, il le lui adresse sous la forme d'une séquence d'ARN qui est dite pour cette raison ARN messager et qui va informer le mécanisme concerné de la cellule. On peut comparer l'ADN à une photographie (à un positif photographique) et PARN à un négatif tiré par contact de ce positif, négatif qui donnera lui-même naissance à une nouvelle image, la protéine.

Récemment encore un dogme de la science génétique voulait que l'information circule toujours dans le même sens : ADN, ARN, [18] protéine. Le gène composé d'ADN apparaissait, dans les hauteurs de l'Olympe cellulaire, comme un document originel, immuable (sauf catastrophe) et en tout cas non modifiable, une espèce de « Tables de la Loi ». Lui seul pouvait se répliquer, en principe sans aucune modification, à l'occasion de la division de la cellule 13. Les virus ordinaires, eux aussi composés d'ADN, ne contreviennent pas à cette règle : ils se contentent, en bons parasites, de donner des ordres à la cellule par le truchement d'ARN messager comme s'ils étaient des gènes légitimes.

Mais les rétrovirus, composés d'ARN, viennent contredire ce dogme simplificateur. Ils parviennent à s'insérer dans le patrimoine génétique de la cellule en la forçant à produire une copie d'eux-mêmes sous forme d'ADN. C'est cette fois le négatif qui donne un positif photographique. Ce positif vient ensuite se loger entre des gènes de la cellule. C'est à cette inversion du mécanisme le plus courant qu'ils doivent leur nom de rétrovirus.

On s'aperçut bientôt que les rétrovirus se rencontraient non seulement chez le poulet, mais aussi dans toutes les espèces animales, y compris l'homme : en 1980, l'Américain Robert Gallo détecta le premier rétrovirus humain, le virus HTLV-1, responsable d'une leucémie.

Mais surtout cette banalisation des rétrovirus devait mener à deux découvertes, celle des oncogènes, qui permit de comprendre le mécanisme moléculaire de la cancérogenèse, et plus récemment celle des rétrovirus qui se trouvent à l'origine du SIDA mais qui sont différents des rétrovirus cancérigènes.

[19]

Oncogènes et proto-oncogènes

Les chercheurs en génétique virale observèrent deux groupes bien distincts parmi les rétrovirus associés à des cancers animaux :

Les rétrovirus les plus communs sont faiblement cancérigènes une très faible proportion des animaux infectés en laboratoire finissent par présenter des tumeurs et cela prend des mois ou des années.

D'autres rétrovirus, beaucoup plus rares, induisent rapidement - en quelques semaines - des tumeurs et cela dans une très forte proportion des animaux atteints. On pouvait supposer qu'ils mobilisaient un autre mécanisme que les premiers.

L'analyse génétique de ces deux types de rétrovirus montra que les seconds, les plus virulents, possédaient un gène de plus que les premiers. Ce gène fut d'abord nommé « X », puis « gène transformant » et enfin « oncogène », du grec oncos qui signifie tumeur. Puis l'on s'aperçut que ce gène transformant avait été emprunté, ou plutôt volé (et légèrement modifié) par le rétrovirus à la cellule qui lui servait d'hôte. À côté des oncogènes viraux que l'on trouve chez les rétrovirus du premier type, il existe donc des oncogènes d'origine cellulaire, beaucoup plus actifs. On en connaît aujourd'hui une quarantaine dont certains que l'on rencontre à l'état tout à fait normal dans les cellules et que l'on appelle alors proto-oncogènes, du grec protos qui signifie « qui vient en premier », « qui précède ». C'est l'intervention du rétrovirus - ou toute autre agression ayant le même effet - qui, en transformant les proto-oncogènes, nécessaires à la vie, en oncogènes, les rend dangereux.

Comment et pourquoi le rétrovirus sélectionne-t-il ces gènes si particuliers plutôt que d'autres demeurent encore un mystère. On peut toutefois supposer que le rétrovirus qui, comme tous les virus, doit faire assurer sa réplication par la cellule, a tout intérêt à reconnaître ces gènes qui ont trait à la réplication et à la différenciation cellulaire et à s'en assurer le contrôle et la propriété. L'ennui, c'est que, ce faisant, il dérègle le mécanisme de réplication et de différenciation de la cellule, ce qui la conduit à devenir capable de proliférer anarchiquement.

[20]

Le rétrovirus modifie en effet légèrement les proto-oncogènes que l'on trouve chez tous les êtres vivants et qui sont indispensables à la vie, et les transforme en oncogènes. Pour ce faire, il procède par transformation (mutation), par effacement (délétion) ou par échange (substitution) de parties du gène. Un gène est construit d'éléments, en fait de nucléotides regroupées en séquences nucléotiques, comme un mot est fait de lettres et une phrase de mots. On conçoit aisément que si dans une phrase on change une lettre dans un mot, ou si l'on intervertit deux lettres, ou encore si l'on en efface une, on puisse changer totalement le sens du mot et de la phrase et de l'effet qui s'ensuit. Selon l'exemple célèbre qui certes touche à la ponctuation plutôt qu'aux lettres, ce n'est pas la même chose de s'écrier : « Messieurs, les Anglais ! Tirez les premiers » ou « Messieurs les Anglais, tirez les premiers ».

Toute modification dans le « mot » génétique, la séquence nucléotique, va entraîner une modification du produit final du gène, une protéine comme on l'a déjà indiqué. Or, on a démontré que les protéines produites ensuite par la cellule à partir de ces oncogènes pouvaient transformer la cellule normale en cellule cancéreuse.

Si les rétrovirus ont ainsi permis la découverte des oncogènes et des proto-oncogènes, ils ne sont pas les seuls responsables, comme on le verra dans les chapitres suivants, de la redoutable transformation des seconds en premiers. Cette transformation était simplement plus facile à observer dans le cas du rétrovirus de Rous chez le poulet. Chez l'être humain, la transformation de proto-oncogènes en oncogènes par des rétrovirus est demeurée longtemps hypothétique. Mais on a étudié également des virus oncogènes à ADN qui parviennent à intégrer eux aussi du matériel génétique viral dans le patrimoine héréditaire de la cellule.

De manière générale, en dehors même de l'intervention de virus ou de rétrovirus, diverses agressions, physiques comme celles résultant des rayonnements ionisants, chimiques comme celles introduites par les radicaux libres, présents en grande quantité dans l'organisme, ou par de nombreux produits sur lesquels on reviendra, ou encore hormonales, peuvent altérer les gènes, introduire une erreur dans la lecture du message émis par l'ADN et avoir pour conséquence [21] lointaine là synthèse d'une protéine modifiée, différente de celle dont l'organisme a besoin pour fonctionner harmonieusement. Le plus grave est que cette erreur, une fois constituée, fait partie du patrimoine génétique de la cellule et est transmise à ses descendantes, voire à la progéniture du malheureux mutant. Un cas bien connu d'une telle mutation héréditaire est l'anémie falciforme, maladie grave et répandue en Afrique noire, où une mutation ponctuelle dans un gène codant la production d'hémoglobine a pour conséquence la synthèse d'une hémoglobine anormale et l'asphyxie partielle du malade 14.

Cependant, dans la plupart des cas, ces perturbations de l'ADN demeurent inaperçues et sans conséquences car il existe au niveau cellulaire des mécanismes capables de les réparer. Le vieillissement accroît toutefois le risque d'apparition d'erreurs en même temps que les mécanismes naturels de réparation deviennent moins efficaces 15. Cette double évolution favorise évidemment avec l'âge la transformation d'un proto-oncogène en oncogène.

Les lésions de l'ADN, quelles qu'en soient les causes (infection virale, agression physique ou chimique, sénescence), sont d'autant plus redoutables qu'elles se produisent au niveau d'un proto-oncogène. Ces gènes particuliers jouent en effet dans la vie cellulaire deux rôles majeurs et antagonistes : ils contrôlent la division (la reproduction) et la différenciation des cellules. Or, précisément, ces deux fonctions sont étroitement liées à l'état cancéreux. Les cellules tumorales, cancéreuses, se reproduisent par division de façon non contrôlée, anarchique, et sont indifférenciées ou plutôt dédifférenciées. Il ne suffit donc pas qu'il y ait des oncogènes dans une cellule pour qu'un cancer se développe. Il faut encore que ces oncogènes interviennent pour induire une dé-différenciation cellulaire.

[22]

Dé-différenciation et Cancer

La différenciation cellulaire mérite une explication bien qu'il s'agisse d'un concept tout à fait évident. Toutes les cellules d'un corps humain (ou animal ou végétal) sont issues d'une cellule unique (oeuf ou graine). Mais elles sont toutes différenciées, c'est-à-dire qu'elles sont spécialisées (elles ont une fonction précise et souvent exclusive). Ce sont là des fonctions qu'elles ont acquises à un certain stade du développement de l'embryon ou de leur division ultérieure. Une cellule musculaire a pour fonction la contraction. Une cellule nerveuse est spécialisée dans la réception et la transmission d'informations sous forme électrique et chimique. Un lymphocyte B n'a comme rôle que la synthèse des anticorps qui assurent la protection de l'organisme contre les invasions d'organismes étrangers.

On a observé que plus une cellule est spécialisée, moins elle a de capacité à se diviser. Dans un cas extrême, celui des cellules nerveuses qui ne se multiplient sans doute plus après l'enfance 16, le neurone n'aura pas de descendance et sa durée de vie doit égaler celle de l'individu qu'il contribue à constituer. C'est également le cas, bien qu'on le sache moins, des cellules du muscle cardiaque.

À l'opposé, une cellule qui conserve un grand potentiel de reproduction est dite peu différenciée ou indifférenciée : elle peut se diviser et donner naissance à des cellules souches qui sont un peu différentes d'elle-même et qui permettront le remplacement des cellules spécialisées qui ont disparu. Si l'on considère par exemple le sang, dont la capacité de remplacement par l'organisme est considérable et qui est constitué d'un grand nombre de cellules spécialisées, il existe dans la moelle des os, des cellules génitrices indifférenciées. Elles donnent naissance à des cellules souches qui engendreront elles-mêmes par différenciations successives plusieurs types de cellules aux fonctions spécialisées (globules rouges, lymphocytes B, lymphocytes T, macrophages, etc.) qui sont elles-mêmes peu ou non susceptibles de se reproduire. C'est le rôle des proto-oncogènes [23] de contrôler cette série de divisions et de différenciations. Les oncogènes le font aussi, mais de travers ou à l'envers.

Le blocage de la différenciation cellulaire provoqué par les oncogènes favorise sans doute ou même induit la division de la cellule sans frein ni fin. En effet, dans le cas que l'on a décrit, la division de la cellule génitrice donne naissance à des cellules souches qui engendrent elles-mêmes des cellules spécialisées incapables de se reproduire, si bien que le système se contrôle très bien. La différenciation tient lieu de verrou de sûreté. Au contraire, une cellule dont la différenciation est bloquée par un oncogène se reproduit indéfiniment à l'identique, et il en va de même pour chaque génération de ses filles. Il ne reste plus qu'à espérer que l'organisme parviendra à éliminer ces cellules anormales au rythme même où elles apparaissent ou du moins à en limiter le nombre. Tant qu'il y réussit, on est en présence d'une tumeur bénigne.

L'affaire est d'une importance suffisante pour qu'elle mérite qu'on y regarde d'un peu plus près. Comme on le voit sur la figure 1.2, les étapes qui conduisent à l'apparition d'une tumeur bénigne puis maligne retracent à l'envers le processus qui préside au développement de l'embryon. Celui-ci est issu, après fécondation, d'une cellule omnipotente, c'est-à-dire qui porte toutes les potentialités des cellules spécialisées à venir. Cette cellule omnipotente se divise et donne des clones cellulaires successifs 17 qui se différencient et se spécialisent peu à peu pour former l'embryon, puis le nouveau-né, l'enfant, l'adolescent et l'adulte. Lors du développement embryonnaire, ce processus de spécialisation graduelle des cellules est induit et contrôlé par des messages chimiques, les cytokines, que les cellules échangent entre elles.

L'ensemble des cellules qui constituent un organisme est comparable à une société animale ou humaine. Dans de telles sociétés, les individus se spécialisent de plus en plus dans leur travail, si bien que chaque groupe de travailleurs a un rôle différent et complémentaire de celui des autres. Chaque groupe doit disposer de ses propres règles de façon à maintenir l'homogénéité du groupe spécialisé. Il entretient

[24]

Figure 1.2

Le cancer : retour des cellules adultes vers un état embryonnaire
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— Clone : Descendance d’une seule cellule formant une population uniforme

— « Déspécialisation des cellules » est inscrit à l’envers, car le processus qui transforme les cellules normales en cellules cancéreuses est inverse de celui qui transforme l’embryon en enfant

— Les variations d’épaisseur des deux flèches hachurées reflètent le niveau de prolifération des cellules depuis l’embryon jusqu’à l’adulte, et de l’organe sain vers le cancer

La flèche circulaire externe indique les étapes du développement de l'œuf embryonné vers le fœtus, l'enfant et l'adulte, à travers un double processus opposé, de prolifération décroissante, et de déspécialisation croissante des cellules. La flèche interne montre le processus inverse, de déspécialisation progressive des cellules et de prolifération croissante, aboutissant à un cancer.

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d'autre part des relations étroitement définies avec les autres groupes. Il en va de même dans un organisme. Il existe donc deux niveaux de cytokines qu'on pourrait assimiler à des règlements ou à des circulaires. Le premier assure la continuité dans la spécialisation d'un type cellulaire donné. Le second régit l'harmonie entre les groupes différents et assure la nécessaire collaboration entre ces groupes ayant des activités complémentaires nécessaires à la vie de l'organisme.

Revenons un instant à l'exemple du sang, tissu liquide essentiel à la vie et au maintien de l'homéostasie, c'est-à-dire à la relative constance, de l'ensemble de l'organisme. De nombreuses populations de cellules le composent, chacune ayant une activité propre dont l'exercice est modulé, dirigé, contrôlé par des échanges constants de messages chimiques à l'intérieur de ces groupes et entre eux. C'est ainsi que les macrophages, lymphocytes T et lymphocytes B parviennent à collaborer de façon à assurer la réponse immunitaire aux agressions bactériennes et virales.

L'émission et la réception de ces messages chimiques sont effectuées par des sortes d'antennes qui hérissent la surface de toutes les cellules. Il se produit donc dans l'organisme un perpétuel échange multi-directionnel de messages qui permet à chaque cellule d'expédier dans les espaces intercellulaires des informations concernant son état et de recevoir des instructions venant de ses consœurs proches ou lointaines.

Un troisième niveau de contrôle intercellulaire vient encore conforter l'harmonie du fonctionnement de l'organisme. Il est assuré par les hormones qui sont généralement mieux connues que les cytokines. Elles sont sécrétées par les glandes endocrines (dans l'espèce humaine, par exemple, hypophyse, surrénales, ovaires, testicules). Chacun connaît les hormones sexuelles et leur influence sur les activités biologiques, psychiques et sociales des êtres humains.

Or, les hormones, comme les cytokines, jouent un rôle critique dans certaines étapes du développement des tumeurs. Eues déclenchent ou influencent en effet les deux fonctions cellulaires dont les dérèglements conduisent au cancer : la réplication (reproduction) et la différenciation.

Le développement embryonnaire permet de mieux comprendre le processus de la formation de tumeurs qui le reproduit, au moins en partie, à l'envers comme on le voit sur la figure 1.2. Au cours du [26] développement de l'embryon et jusqu'à l'âge adulte, la différenciation et la spécialisation des cellules prédominent. Dans le cancer, au contraire, la différenciation est bloquée à un stade intermédiaire entre la cellule souche et les cellules spécialisées. La cellule atteinte est redevenue partiellement embryonnaire. Ce blocage libère le potentiel de réplication de cette cellule. Il en résulte d'abord une prolifération anormale, dite polyclonale, qui a pour origine plusieurs cellules issues de la cellule souche modifiée, et le développement d'une tumeur bénigne constituée de cellules altérées et précancéreuses que l'organisme parvient encore à contenir par le jeu des cytokines.

Mais, sous l'effet d'autres facteurs que l'on évoquera plus loin, une cellule de la tumeur bénigne peut se mettre à se multiplier sans fin, donnant naissance à une prolifération monoclonale proprement cancéreuse. Les cellules malignes issues de cette prolifération, et dont le potentiel de réplication est totalement libéré, ne reçoivent plus les messages portés par les cytokines, échappent désormais à tout contrôle de l'organisme et continuent à se multiplier. C'est le cancer. La plupart du temps, ces cellules folles sont détruites avant d'avoir pu sérieusement se multiplier. Mais si elles parviennent à constituer une colonie trop importante pour que cette dernière ligne de défense de l'organisme puisse l'éradiquer, la tumeur cancéreuse va s'installer et grossir.

Cancérisation :
processus à étapes multiples

Ainsi l'apparition d'un cancer n'est pas un événement unique et simple, mais l'aboutissement d'une série d'étapes, et l'on peut espérer parvenir à l'enrayer lors de chacune d'elles. À l'origine, on trouve des gènes normaux et indispensables à la réplication et à la différenciation cellulaire, les proto-oncogènes. Dans certaines circonstances, dont l'action d'un virus n'est qu'un cas particulier, ces gènes se transforment en oncogènes. Ces oncogènes ramènent dans certains cas la cellule à un état quasi embryonnaire où elle donne naissance à des cellules imparfaitement spécialisées et susceptibles elles-mêmes de se répliquer, mais qui sont encore contrôlées par leur environnement. L'une de ces cellules, sous l'effet d'autres circonstances encore, se met à engendrer des filles cancéreuses qui, [27] elles, ne sont plus aucunement contrôlées par l'organisme et qui prolifèrent sans fin ni frein si elles ne sont pas éliminées aussitôt. Ce sont ces circonstances, encore largement mystérieuses au niveau des mécanismes moléculaires, que l'on va examiner dans le prochain chapitre, en recourant à une autre approche, la statistique.

Il est sans doute intéressant de rappeler qu'au cours de cette longue et difficile découverte des oncogènes et des processus de la cancérisation, des vérités qu'on croyait bien établies ont été mises à mal. Ainsi en a-t-il été du dogme de l'infection par les seules bactéries, avec la découverte des virus. Puis du dogme de l'impossibilité de l'origine virale des cancers, qui reposait sur l'idée certes avérée que les maladies virales étaient infectieuses alors que les cancers ne sont pas contagieux. Et enfin, en attendant la suite, du dogme de l'invariabilité du patrimoine génétique de la cellule et du sens de la transmission de l'information : ADN, ARN, protéine, dogme battu en brèche par la découverte des rétrovirus et de leur remarquable propriété de s'inscrire dans ce patrimoine génétique.

La science n'en a pas été ébranlée, bien au contraire. Ce qui est remarquable, c'est qu'à chacune de ces remises en question qui ont jalonné l'histoire, les chercheurs ont vu s'étendre leur champ d'investigation et s'accroître leur compréhension et leur domaine d'intervention. C'est que l'intelligence humaine a su au fil de cette histoire recoller les morceaux de ces vérités brisées et incertaines pour produire une représentation certes plus complexe, mais aussi plus claire et plus rigoureuse, du réel.

Les rétrovirus nous ont aussi appris quelque chose de plus concret que l'humilité à l'endroit des vérités présumées définitives. C'est que l'information génétique contenue dans l'ADN de nos noyaux cellulaires est réinscriptible, elle peut être modifiée. Il est concevable que dans un avenir assez lointain, les chercheurs parviennent à créer des rétroviseurs artificiels qui aillent réécrire, en somme corriger, les tronçons abîmés d'ADN et qui, en particulier, puissent retransformer les oncogènes en proto-oncogènes. Ils pourraient également de la sorte remédier à une grande quantité de maladies héréditaires et dégénératives.

Ces possibilités ne relèvent encore que de la spéculation. Pour l'instant, nos connaissances sont juste suffisantes pour nous indiquer un grand nombre de facteurs qui favorisent l'apparition des [28] cancers les plus fréquents en conduisant les oncogènes à s'exprimer. Il appartient à chacun de nous de veiller à ne pas s'exposer à ces facteurs. Puisque le cancer résulte d'un processus long dont les étapes sont multiples, on peut au moins théoriquement envisager une prévention pour chaque étape de ce processus. La prévention des cancers n'est pas un vain mot : elle a prouvé son efficacité, en Chine notamment, comme le montrera cet ouvrage.

[29]

Modes de vie et cancers.
Chapitre 2
LES DANGERS
DE L'ENVIRONNEMENT :
DE DÉLICIEUX POISONS

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S'il est généralement admis que les oncogènes sont à l’origine de la transformation cancéreuse des cellules, on a vu que des événements encore mal élucidés sont nécessaires au déroulement du processus complet. C'est du côté de l'environnement dans lequel vit l'organisme que l'on a recherché ces facteurs complémentaires. Cette démarche était d'autant plus nécessaire qu'il est apparu très tôt que les cancers sont inégalement répartis à travers les populations humaines autour du globe. Encore fallait-il systématiser cette recherche et recourir à la statistique.

Ainsi, tandis que les mécanismes intimes de la vie cellulaire étaient lentement élucidés par les hommes de laboratoire, les épidémiologistes, et en particulier l'équipe britannique de Sir Richard Doll, étudiaient la répartition des cancers dans les différents groupes sociaux, géographiques et ethniques. Elle se révéla extrêmement contrastée.

Variations géographiques des cancers

La collecte de données permit l'établissement de cartes géographiques des cancers. Il en émergea un fait capital : la proportion de la population atteinte par certains cancers était très variable selon les régions du monde. On constata pour de nombreux cancers, comme on le voit sur la figure 2. 1, l'existence d'une région à très haute incidence et d'une autre région à incidence très faible, voire nulle.

Les cancers digestifs de l'œsophage, de l'estomac, du côlon ou du foie, prédominent respectivement en Chine, au Japon, aux États-

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Figure 2.1

Différences extrêmes d'incidence de cancers autour du monde
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[31]

Unis et en Afrique équatoriale. De même, les cancers hormono-dépendants, c'est-à-dire placés sous l'influence des hormones sexuelles (les tumeurs du sein, du corps de l'utérus et de la prostate, par exemple) semblent caractériser les pays industrialisés, tandis que les tumeurs du foie, du col de l'utérus et du tissu lymphatique, associés à des virus, frappent surtout les pays en voie de développement. Enfin, les cancers du poumon, étroitement liés à la consommation excessive de tabac, sont particulièrement répandus en Occident, mais ils deviennent de plus en plus fréquents dans les pays en voie de développement où ils étaient jadis rares.

Ainsi, la distribution des cancers fait ressortir deux grands ensembles géographiques (figure 2.2) : d'un côté, l'Amérique du Nord, l'Europe, l'Australie, l'Afrique du Sud, pays riches et fortement industrialisés où les cancers dominants, touchant les poumons, les seins, la prostate et le côlon, sont liés aux habitudes tabagiques et probablement alimentaires. Ces dernières influencent indirectement l'équilibre hormonal, ce qui explique la fréquence

Figure 2.2

Cancers les plus fréquents dans les pays industrialisés
et les pays en voie de développement.

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[32]

de certains cancers des organes génitaux (sein, prostate, corps de l'utérus, ovaire).

De l'autre, les pays en voie de développement, Amérique du Sud, Afrique et Asie, où un niveau socio-économique en moyenne insuffisant et une hygiène déficiente favorisent certaines infections virales qui entraînent une incidence élevée de tumeurs localisées sur le col de l'utérus, dans le foie, le rhino-pharynx, ainsi que des lymphomes et sarcomes.

Ces répartitions si différentes des localisations des tumeurs entre pays riches et pays pauvres suffiraient déjà à suggérer que le processus cancéreux potentiellement inscrit dans les gènes est placé sous l'influence de facteurs environnementaux qu'il est possible de modifier à l'échelon individuel ou collectif.

Des variations tout aussi significatives se retrouvent à l'échelle de l'Europe ou même de la France. C'est en Grande-Bretagne et au Danemark que les données sont les plus fiables car des bureaux d'enregistrement des cas de cancers y ont été créés après la Seconde Guerre mondiale. À l'aide des statistiques ainsi établies, on a pu se faire une idée des variations non seulement géographiques mais aussi sociologiques de la distribution des principaux cancers. L'Écosse a le triste privilège de présenter des taux très élevés de tumeurs du poumon, du côlon, de la prostate et du corps de l’utérus. La région de Londres connaît la plus haute incidence du cancer du sein de tout le Royaume-Uni tandis que les villes de Manchester, Liverpool et Edimbourg arrivent en tête pour le cancer du col de l'utérus.

Les études britanniques ont montré que la mortalité due à l'ensemble des cancers variait dans une proportion de 1 à 3 selon le niveau socio-économique. Les Anglais répartissent leur population en cinq catégories socio-économiques pour analyser notamment les problèmes de santé. Si l'on retient comme critère la profession, on constate que les enseignants de moins de soixante-quatre ans risquent trois fois moins de mourir d'un cancer que les manœuvres de l'industrie ou du monde rural. Ces inégalités que l'on relève aussi pour les autres causes de mortalité suggèrent à nouveau une influence des modes de vie sur le développement des principaux cancers.

On est en droit de se demander si cette influence est liée à l'environnement collectif sur les lieux de travail, à la pollution des villes [33] ou aux comportements individuels comme le tabagisme, l'alcoolisme et les habitudes alimentaires. Selon les travaux de Fox et Adelstein 18, les maladies cancéreuses, mais aussi respiratoires et cardio-vasculaires, dépendraient dans une proportion de 12 à 18% de l'environnement professionnel, ce qui signifierait que pour le reste, soit plus de trois cancers sur quatre, le comportement individuel serait décisif. De tels résultats donnent à penser que l'individu dispose d'une importante marge de manœuvre dans la gestion de sa santé et que chacun peut entreprendre de réduire son risque de souffrir de maladies dégénératives et en particulier de cancers.

Les données statistiques sont moins fiables en France car il n'y existait pas de registres du cancer jusqu'à une date récente. Les seules informations sur cette maladie provenaient donc antérieurement des certificats de décès. Or il est de plus en plus fréquent qu'une personne atteinte d'un cancer meure d'une autre cause et c'est alors souvent cette cause immédiate qui est consignée sur le certificat. Il y a d'autre part un grand écart entre le nombre de cancers déclarés pendant une année et le nombre de morts dues au cancer durant cette même année. Fort heureusement, en effet, de 20 à 90% des cas selon les organes touchés sont traités efficacement.

Quelques registres ont été créés ces dernières années, en Alsace, à Dijon et à Rennes grâce à des initiatives individuelles qu'on aimerait voir relayées par les pouvoirs publics.

Malgré ces insuffisances, les données françaises disponibles qui concernent surtout la mortalité due au cancer font apparaître quelques faits saillants qui renforcent l'hypothèse du rôle de l'environnement. Une carte de la mortalité due au cancer distingue deux grandes régions par rapport à la moyenne nationale : le nord de la Loire présente une surmortalité de 10 à 20%, et le sud de la Loire semble jouir d'une sous-mortalité de 10 à 25%. Bien qu'on ait évoqué les biais dus à la structure socio-économique de la population et le rôle possible de la pollution des bassins industriels du Nord par opposition à l'air salubre du Midi, on ne saurait aujourd'hui trancher scientifiquement sur l'origine de ces différences.

L'INSEE a d'autre part observé que, comme le faisaient ressortir

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Figure 2.3

Effets multiplicateur du tabac et de l'alcool, dans le cancer de l'oesophage.
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L'ingestion régulière d'alcools augmente le risque de cancer de l'œsophage de 1 à 18, selon les doses (0 à plus de 80 grammes d'alcool pur par jour), tandis que la consommation de tabac (0 à 60 cigarettes par jour) l'augmente de 1 à 5. Par contre, alcool plus tabac multiplient ce risque jusqu'à 45 fois.

[35]

les études anglaises, la mortalité par cancer était presque trois fois plus élevée chez les manœuvres que chez les enseignants. Un autre fait important, scientifiquement avéré, concerne le taux élevé de cancers de l’œsophage en Normandie et dans l'ouest de la Bretagne : ce cancer typiquement français est lié à une consommation excessive d'alcool et de tabac brun. Les études conjointes du Centre de Rennes et du Centre international de recherches sur le cancer (Lyon) ont permis de conclure que l'alcool et le tabac étaient impliqués et que leurs effets respectifs se multipliaient l'un par l'autre (voir la figure 2.3). Cette synergie des facteurs cancérigènes revêt pour la prévention une importance particulière car elle signifie que la décision individuelle de restreindre sa consommation, soit d'alcool, soit de tabac, ou mieux encore des deux, entraîne une réduction rapide du risque de développer un cancer lié à ces habitudes.

Changements des risques de cancer
chez les immigrés

Les épidémiologistes, véritables détectives lancés à la poursuite des facteurs de morbidité, se sont tout spécialement intéressés aux populations d'immigrés aux États-Unis, en Australie et en Europe. La question posée était évidemment de savoir s'ils continuaient à développer les mêmes maladies que dans leurs pays d'origine ou bien s'ils se mettaient à courir les mêmes risques que les nationaux de leurs pays d'adoption.

Les observations ont montré sans contestation possible que la localisation anatomique des cancers dans ces populations dépend de l'adoption par les immigrés des habitudes du pays qui les reçoit ou du maintien de leurs traditions.

S'ils s'adaptent rapidement, ils adoptent aussi le profil de risque propre au pays d'accueil : c'est ce que l'on constate pour les Écossais, les Polonais et en général les Européens émigrés aux États-Unis. Par contre, s'ils maintiennent le mode de vie du pays d'origine, comme les Chinois de la diaspora cantonaise émigrés dans le Sud-Est asiatique et sur les côtes ouest des États-Unis et de l'Amérique du Sud, ils conservent le risque associé, comme celui de contracter un cancer du rhino-pharynx, prédominant chez les Cantonais.

[36]

Les études conduites sur les migrants permettent aussi d'estimer le temps nécessaire à la perte d'un risque spécifique, à l'acquisition d'un nouveau risque et suggèrent souvent par différence un ou plusieurs facteurs étiologiques nouveaux et des mécanismes pathogéniques possibles.

La figure 2.4 indique par exemple, pour les cancers du sein, de l'estomac et du côlon, les variations des risques encourus par les Japonais émigrés aux États-Unis par rapport aux taux de ces cancers dans la population de leur pays d'origine. Tandis que les Japonais américanisés voient leur risque de cancer de l'estomac divisé par six, leurs risques de développer des cancers du sein et du côlon se trouvent multipliés respectivement par quatre et par six.

Les mêmes études menées en Australie sur les immigrants d'origine irlandaise, italienne, polonaise et grecque, ont montré que l'âge d'émigration est déterminant dans l'acquisition du risque des cancers du pays d'accueil. Par exemple, le risque de mélanome envahissant, une tumeur noire de la peau qui se développe à partir d'un grain de beauté, est trois fois moindre pour ceux qui ont immigré après l'âge de quinze ans que pour les Australiens de souche, mais est une fois et demie supérieur (140%) pour ceux qui sont arrivés entre cinq et dix ans d'âge. Cet énorme écart peut être lié au degré de différenciation des cellules cutanées pigmentées, qui serait moindre entre cinq et dix ans qu'à un âge plus avancé. Mais il ne s'agit là que d'une hypothèse.

Nous avons présenté jusqu'ici des exemples de différences entre zones géographiques et entre populations de souche et immigrés récents ou intégrés à un pays d'accueil. Qu'en est-il pour des groupes ethniques qui vivent depuis longtemps sur le même site mais qui sont d'origines différentes ? La figure 2.5 permet de comparer les incidences des principaux cancers chez les Noirs et chez les Blancs de San Francisco et les confronte à celles observées au Nigeria. On peut admettre que les Noirs américains de San Francisco se nourrissent et vivent à l'américaine, malgré un niveau de vie moyen inférieur à celui des Américains blancs. Leur risque de développer des cancers du sein et du côlon est voisin de celui des Blancs, mais il est quatre à dix fois celui observé chez les Nigérians. Par contre, l'extraordinaire fréquence du cancer de la prostate chez les Noirs américains, double de celle des Blancs, cinq fois supérieure à celle des Nigérians et cent vingt fois plus élevée que celle des Chinois,

[37]

Figure 2.4

Les migrants, selon leur adaptabilité au nouvel environnement
socio-culturel, modifient leur risque de cancer.

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(Les chiffres représentent les taux de mortalité pour 100,000 H.)

[38]

Figure 2.5

Comparaison des taux de cancer selon les groupes humains
et leur environnement (pour 100,000 habitants)

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[39]

demeure inexpliquée. Peut-être résulte-t-elle cette fois d'un facteur génétique.

On voit donc que des modifications des comportements individuels, liées à l'adoption d'autres usages culturels, exercent une influence massive sur les pathologies. On est tenté de dire qu'en adoptant le comportement de telle ou telle population, on peut choisir son cancer ou mieux encore accroître ses chances de l'éviter.

Modifications des cancers
avec le temps

Certains esprits doutent encore cependant de l'influence des modes de vie. Ces réticences anachroniques devraient s'évanouir devant le spectacle de l'évolution, depuis trente ans, de la place tenue par le cancer dans les causes de mortalité. Une comparaison historique des principales causes de mort en Grande-Bretagne entre 1951 et 1981 indique (voir figure 2.6) que les maladies infectieuses et le cancer étaient à peu près à égalité en 1951, et largement devancés par les maladies cardio-vasculaires. Trente ans plus tard, les maladies infectieuses ne jouent plus qu'un rôle presque négligeable tandis que le cancer talonne les maladies cardio-vasculaires qui, elles, se stabilisent. Certes, une bonne part de ces évolutions s'explique par les progrès de la médecine, inégaux selon les maladies. Mais ces progrès n'expliquent pas tout.

Il est d'autre part vraisemblable que les modes de vie ont changé plutôt que les gènes. Une analyse fine de l'évolution du nombre des principaux cancers montre en effet qu'en vingt-cinq ans, le cancer de l'estomac a reculé de 50 à 65% dans tous les pays industrialisés tandis que celui du poumon y progressait de 30 à 400%. Cet accroissement spectaculaire s'observe partout, une trentaine d'années après la généralisation de la consommation du tabac. L'extraordinaire augmentation de la consommation de cigarettes à taux élevé de goudrons dans les pays en voie de développement laisse malheureusement présager une « épidémie » de cancer du poumon d'ici quinze à vingt ans. Le recul du cancer de l'estomac dans nos pays semble associé à une meilleure conservation des aliments, grâce au froid en particulier : il existe une corrélation entre l'utilisation de réfrigérateurs et la diminution du taux de cette maladie.

[40]

Figure 2.6

Causes de mortalité en Angleterre entre 1951 et 1981
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[41]

Dans les pays occidentaux, l'incidence du cancer du sein augmente de 1,5 à 5% chaque année, la mortalité ne changeant heureusement que peu grâce aux améliorations des traitements. De même, le cancer de la prostate est en augmentation de 0,5 à 4% par an. Ces deux évolutions sont probablement liées aux mêmes causes : un niveau de vie élevé qui favorise une alimentation trop riche en calories et en matières grasses d'origine animale.

Modes de vie et Cancers

Si toutes ces données convergent pour démontrer que nos modes de vie exercent une profonde influence sur le développement des principaux cancers, elles ne suffisent pas à indiquer quels aspects précis de ces comportements en sont responsables, sauf dans quelques cas comme la consommation de tabac et d'alcool. Il subsiste une vaste zone indécise entre la connaissance de certains mécanismes moléculaires au sein même de la cellule, comme ceux qu'on a examinés dans le chapitre précédent, et les corrélations très générales entre certaines caractéristiques géographiques, sociales ou historiques des populations observées, et l'incidence de la maladie. L'idéal serait évidemment d'être capable de suivre toute la chaîne, depuis le - ou plus vraisemblablement les - facteurs causaux jusqu'à leur effet ultime dans la machinerie cellulaire. Comme il est probable que ces enchaînements, au demeurant sans doute très variables d'une population à l'autre et même d'un individu à l'autre, ne seront pas connus dans leur entièreté avant longtemps, il semble préférable de chercher à tenir les deux bouts de la chaîne, avec d'un côté la recherche fondamentale en biologie moléculaire, et de l'autre les travaux épidémiologiques et les observations sur le terrain, ce qui est tout l'objet de ce livre. L'expérience séculaire de la médecine montre qu'il n'est pas nécessaire d'attendre d'avoir complètement élucidé un mécanisme morbide pour le prévenir et même pour le guérir.

Les chercheurs ont du reste déjà beaucoup d'idées et même d'informations précises sur des agents cancérigènes chimiques, physiques ou biologiques bien définis dont on a découvert un grand nombre depuis le début du siècle.

On a commencé par accuser l'environnement professionnel et en

[42]

Tableau 2.7

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EXPOSITION

Agents ou circonstances

Professionnelle

Médicale

Sociale

Siège du cancer

Aflatoxine







+

Foie, larynx, pharynx

Boissons alcoolisés







+

Foie, bouche, larynx, pharynx, œsophage

Agents alkylants :













Cyclophosphmide




+




Vessie

Melphalan




+




Moelle

Amines aromatisés :













4 Aminodiphenyl

+







Vessie

Bensidine

+







Vessie

2 Naphthylamine

+







Vessie

Arsenic

+

+




Peau, poumon

Amiante

+







Poumon, plèvre, péritoine

Benzène

+







Moelle

Bis (chloromethyl)éther










Poumon

Busulphan




+




Moelle

Cadmium

+







Prostate

Aliments mâchés (bétel, tabac, limette)







+

Bouche

Chrome

+







Poumon

Chlornaphaxine




+




Vessie

Fabrique de meubles (bois)

+







Sinus

Drogues immunosuppressives




+




Système réticulo-endothélial

Radiations ionisantes

+

+




Moelle et probablement tout autre site

Fabrique d'alcool isopropyle

+







Sinus

Fabrique d'articles en cuir

+







Sinus

Gaz de moutarde (ypérite)

+







Larynx

Nickel

+







Sinus, poumon

Œstrogènes :













Diethylistilboestro




+




Vagin

Surconsommation alimentaire (cause d'obésité)







+

Endomètre, vésicule

Phénacétine




+




Rein (bassin)

Hydrocarbone polycycliqe

+

+




Peau, scrotum,

poumon

Reproduction :













âge tardif pour une première grossesse







+

Poitrine

Parité basse ou nulle













Parasites :







+

Ovaire

Schistosoma hæmatobium







+

Vessie

Chlonorchissinensis







+

Foie (cholangiome)

Promiscuité sexuelle







+

Col de l'utérus

Stéroides :













Anabolisants




+




Foie

Contraceptif










Foie (harmatome)

Tabagisme







+

Bouche, Pharynx, larynx, poumon, œsophage, vessie

Rayons U.V.

+




+

Peau, lèvre

Chlorure de vinyl

+







Foie (angiosarcome)

Virus :













Hépathite B







+

Foie (hépatome)

EBV










Lvmphome de Burkitt, NPC

Papillomateux










Col de l’utérus
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