Biologie cellulaire part 2








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BIOLOGIE CELLULAIRE PART 2


LE RETICULUM ENDOPLASMIQUE
Dans le cytoplasme d’une cellule on rencontre un organite : le reticulum endoplasmique

Le RE présente une grande surface membrane. La partie interne est la lumière. Le RE est capable de communiquer entre les différentes parties de l’organisme. Il s’assemble en différentes citernes qui s’empilent les uns sur les autres. Le reticulum endoplasmique rugueux (REG ou RER) est recouvert de ribosomes. Le RE lisse est dépourvu de ribosomes, organisé en réseau de tube membranaire interconnecté entre eux. En matière de continuité le RE est connecté à l’enveloppe nucléaire donc les protéines qui se trouvent à l’intérieur des citernes du RE vont pouvoir se retrouver dans la partie interne membranaire de l’enveloppe. Le RE est un lieu privilégié de biosynthèse : Synthèse au niveau de la membrane du RE des lipides membranaires notamment et les protéines. Dans la cellule il existe 2 lieux pour synthétiser des protéines : le cytosol et la membrane du RE.
Fonctions de biosynthèse

  • Lipides membranaires

  • Protéine transmembranaires

  • Protéines sécrétées

  • Protéines résidentes des organites ou de la membrane plasmique


Fonctions métaboliques

  • Xénobiotiques

  • Glucose


Une protéine est synthétisée soit dans le cytosol soit au niveau du RE. Une petite région de la protéine situé en début de séquence du coté N-terminal, une petit séquence d’adressage : la « séquence signal ». Cette séquence signal va entrainer l’adressage du ribosome au niveau de la membrane du RE. Une séquence signal est un composé d’une vingtaine d’acides aminés. Elle est caractérisée par ces propriétés à la fois hydrophobe et basique. Il n’y a pas 2 séquences identiques, chaque protéine à une séquence propre. Le récepteur de cette séquence signal est une macromolécule : la SRP (= Signal Recognition Particule). Elle est composée de 7 protéines différentes qui sont associées à une ARN particulier : on obtient le ribonucléo-protéine. La SRP va reconnaitre la séquence signal dès qu’elle émerge du noyau. Le domaine du SRP qui interagit avec les séquences signales est capable de les reconnaitre dans toutes leurs diversités. Cette reconnaissance s’effectue grâce à une région qui à la caractéristique d’être riche en Acide Aminé : la Méthionine (Acide aminé soufré). La souplesse des chaines latérales de la méthionine va permettre d’assurer une interaction étroite avec le polypeptide naissant et donc la partie séquence signale. Une fois la reconnaissance effectuée par SRP le ribosome est ensuite adresser à la membrane du reticulum.
La séquence signal et la protéine naissante vont se retrouver inséré dans un canal de translocation appelé aussi un translocon (=changement de compartiment). Tant qu’il n’y a pas de ribosomes ce canal est bouché par un bouché du coté luminal. Lorsque le phénomène est terminé. La protéine en cours de traduction va être libérée dans la membrane et les sous unité ribosomale vont être à nouveau solubles pour une nouvelle utilisation.

Dans le RE, il existe un système de contrôle de qualité des protéines et des glycoprotéines, c'est-à-dire que les protéines et les glycoprotéines ne peuvent quitter le RE sans avoir acquis une conformation tridimensionnel correcte. Il y a un cycle fonctionnel de déglucosylation et reglucosylation des N-glycane porté par ces glycoprotéines qui permet de retenir ces protéines dans le RE. Lorsqu’il y a déglucosylation final associé à la transformation correcte, la glycoprotéine peut à ce moment la quitter le RE.
Les protéines chaperonnes ont pour objectif de protéger les protéines en cours de biosynthèse, elle s’assure l’acquisition de la structure 3D. Elle évite que la protéine s’agrège ou se replie sur elle-même, évite la formation de ponts disulfures. Il existe d’autres protéines chaperonnes : la Calnexine et la Calréticuline.
La Glygosylation

Sur la partie peptidique de la molécule sont greffé des sucres : Glycoprotéines
Retro-translocation et dégradation des protéines

Il existe aussi des situations ou la conformation correcte ne peut pas être obtenue pour diverses raisons : pour des raisons diverses (Blocage)… Le RE doit alors déclencher la dégradation de protéines en question. Les protéines males conformer représente 1 ou 2% des protéines et qui doit être éliminés. Le contenu du réticulum ne dispose pas de la machinerie pour assurer la dégradation. La protéine mal conformer est toujours en interaction avec des protéines chaperonne pour éviter des agrégations intempestive. Dans la mesure le RE ne peut dégrader lui même ces protéines il va devoir faire sortir ces glycoprotéines et pour cela il faut la déplier, la linéariser, la dérouler et la faire retraverser le translocon en sens inverse c'est la retro-translocation. Le translocon et un certain nombre de protéines vont favoriser le passage à travers le canal et vont s’opérer 2 étapes : Elimination de la chaine glycanique et marquage de l’ex-glycoprotéine pour la dégradation, une fois que la protéine à traverser N-glycanase vient couper les chaines oligosaccaridiques importer par la glycoprotéine mal conformer. Se clivage va libérer l’oligosaccharide qui pourrai être réutilisé par la cellule. La glycoprotéine une fois débarrassé de sa chaine glucanique va subir un marquage par une liaison covalente d’une protéine qui s’appelle l’ubiquitine elle sert a marquer toutes les protéines qui doivent être dégrader. Cette ubiquitine subit un transfert sur certains AA de la protéine à dégradé. Fixation d’une ou plusieurs molécules ubiquitine à la chaine (Mono- poly-ubiquitination). Ainsi la protéine va être reconnue par un énorme complexe macromoléculaire: le protéasome. Le protéasome va avoir plusieurs rôles : Il coupe ces molécules d’ubiquitines qui ont été accroché et ensuite de redéplier la protéine et la fait passer dans un canal interne du complexe. Les molécules ubiquitines libérés vont pouvoir être réutilisé par la cellule. A l’intérieur du protéasome la protéine va être coupée par des protéases dont les sites actifs sont tournés à l’intérieur de la structure, puis il y a libération de petits peptides, quelques AA qui vont être réutilisé par la cellule. Néanmoins la biosynthèse des protéines peut être altéré, il y aura donc une grande quantité de protéines mal conformé. Ces protéines vont s’accumuler à l’intérieur du RE et le système pourra être saturé. Les protéines chaperonnes étant limitées il y a de fort chance de voir se former des agrégations, des précipités de protéines à l’intérieur des citernes du RE. Cela aurait pour conséquence de faire mourir la cellule. Par conséquent la cellule va mettre en place un mécanisme adaptatif, un mécanisme de signalisation qui va essayer transitoirement de contrer les protéines mal conformé dans le RE. Dans la membrane du RE il existe des protéines résidentes : les protéines kinase. La kinase dépourvu de sa chaperonne va se dimériser, et révèle une deuxième activité enzymatique, activité ribonucléase associé a la paroi du RE. Cette activité RNAse va avoir comme substrat un ARNpré-m. Cette ARNm va subir une maturation et va ensuite pouvoir être traduit en protéine. La traduction de ce messager spécifique va donner à l’apparition dans le cytoplasme un facteur de transcription qui va se transloquer au niveau du noyau. Le facteur de transcription va stimuler la traduction de nouvelles protéines chaperonnes pour tenter de retenir les protéines mal conformé et ainsi de donner une chance à la cellule pour que ces anomalies de conformations disparaissent afin qu’elle survive.
RE : Modification post-traductionnelle

Le RE est aussi le siège de modification post-traductionnelle des protéines. Cela consiste à la modification de certaine protéine ancrée dans la membrane par leur domaine C-terminal. Clivage puis Transfert de la protéine sur ancre GPI (Glycosyl-Phosphatidyl Inositol) composé de phospholipide (Sucre, phosphate). Au final on obtient une protéine glypiée. Au lieu de traverser la membrane la protéine va pouvoir tournée très facilement autour de ce point d’ancrage.
Biosynthèse de lipides

Ces lipides membranaire sont surtout repartit au niveau des REL. Ces lipides membranaires sont les constituants de toutes les membranes. Ces phospholipides possèdent tous une structure commune basée sur la présence d’un glycérol. CoA vont transférer des acides gras sur le glycérol. L’acide phosphatidique à une durée de vie brève, on ne la retrouvera pas donc en grande quantité dans le RE car très utilisé par la cellule. L’acide phosphatidique va ensuite subir deux transformations : Première action catalysé par une enzyme à activité phosphatase (élimination d’un phosphate) pour donner naissance à un Di-acyl glycérol. Ensuite la Choline phosphotransferase transfert un Choline avec un phosphate et on obtient Phosphatidyl choline. Toutes ces opérations ont lieu très rapidement dans le feuillet externe de la membrane du RE. La phosphatidyl choline représente la majorité des phospholipides de la membrane du RE, 40% des lipides membranaires. La membrane plasmique contient beaucoup moins de phosphatidyl choline : Différence quantitative importante de lipides entre la membrane du RE et la membrane plasmique.
Régulation de la biosynthèse de glycérol : Scramblase et Flipase

Membrane du RE :

Les phospholipides synthétisés au niveau de la membrane du RE vont ensuite se répartir entre les bicouches phospholipidiques. Les 2 feuillets de la membrane du RE possèdent 2 types de phospholipides : Phosphatidyl choline et Phosphatidylethanolamine. Ils ont une composition symétrique. Or lors de la biosynthèse d’une nouvelle molécule de phospholipide au niveau du feuillet externe et il va y avoir obligatoirement transitoirement une situation d’excès dans le feuillet externe et une situation de défaut dans le feuillet interne qui n’est évidemment pas viable pour la cellule car la membrane est déstructuré. Donc systématiquement quelque soit la nature du phospholipide il va y avoir une répartition équitable entre les 2 feuillets de la membrane assuré par des protéines qui font partie intégrante de la membrane : les Scramblases. Les scramblases vont piocher des phospholipides dans le feuillet externe et les ramener dans le feuillet interne quelques soit leurs natures. Les 2 feuillets de la membrane retrouvent alors quantitativement et qualitativement la même composition symétrique.

Membrane plasmique :

Les 2 feuillets de la membrane plasmique possèdent une composition asymétrique. La membrane va recevoir de nouvelles molécules de phospholipides qui ne sont pas synthétisé au niveau de sa membrane mais par le biais de vésicules de transports membranaire qui vont arriver selon les modalités du trafic intracellulaire. Et cette nouvelle membrane ne possède plus les caractères d’asymétrie. La membrane plasmique va dont utiliser un autre transporteur de phospholipide : la Flipase. Les flipases ramènent les phospholipides dans le feuillet qui convient.

Les membranes communiquent entre eux par le biais d’échange de vésicules membranaires. En revanche il y a un organite dans la cellule qui n’échange pas de phospholipides ou de morceaux de membrane par le biais du trafic vésiculaire : la Mitochondrie. La mitochondrie na pas besoin de refouler ces lipides, pour renouveler ces lipides elle entretient un contact étroit avec la membrane du RE. Un transporteur spécifique va piocher un phospholipide dans la membrane en le protégeant des interactions pendant le voyage et qui va l’insérer dans la membrane de la mitochondrie. Ensuite l’interaction est rompue et le transporteur sera réutilisable. Donc la mitochondrie se renouvelle sa membrane en piochant directement molécule par molécule par le biais de protéine d’échange cytosolique.
Le cholestérol

Il a y moins de cholestérol dans la membrane du réticulum que dans les autres membranes cellulaires notamment la membrane plasmique. Le cholestérol est majoritairement apporté par l’alimentation, malgré que toutes les cellules est capable dans fabriquer. Cette fabrication va être contrôlées par des enzymes. Dans le RE il existe une protéine transmembranaire : la SREBP qui est très intimement associé à des molécules de cholestérol présent dans cette membrane. La SREBP reste résidente dans le RE. Si la cellule vient à manquer de cholestérol, dans la mesure où il y en a très peu dans le RE la cellule va cesser de maintenir la protéine dans le RE qui va subir un trafic jusqu’à l’appareil de Golgi où elle va rencontrer des protéines résidentes différentes, 2 enzymes : S1P et S2P qui vont couper la protéine SREBP à 2 endroits différents : Site 1 (boucle dans le domaine luminal) et Site 2 (au milieu du domaine transmembranaire). Lorsque les 2 protéases ont agit ce domaine globulaire va se retrouver libre dans le cytoplasme. Ce domaine globulaire est un facteur de transcription, il pourra se transloquer dans le noyau et va donc pouvoir exercer une action régulatrice positive de l’expression du gène qui code pour la seul enzyme responsable de la biosynthèse de cholestérol. La cellule va fabriquer du cholestérol.
Rôle métabolique du Reticulum Endoplasmique Lisse

Pour que la glycémie soit maintenu constante du glucose est stocké sous forme de glycogène (Polymère de glucose) dans le foie. Le glycogène constitue une réserve principalement apporté par l’alimentation qui passe dans le sang a partir de l’intestin et passe dans le fois et y est stocké. Le glucose pourra être ultérieurement dégradé pour maintenir la glycémie. Etapes de dégradation du glycogène dans le cytosol : Glycogène, Glucose-1P exporté dans la circulation et isomérisé en Glucose-6P, Glucose-6P traverse la membrane du RE par un canal spécifique le Glucose-6P translocase, le Glucose-6P rencontre une enzyme résidente dans la lumière du REL: le Glucose-6P phosphatase. Le Glucose-6P phosphatase va couper la liaison entre le glucose et le phosphate et va libérer du glucose et phosphate organique. Ces produits de la réaction vont pouvoir être exporté dans le cytosol et y pourra y être exporté. Donc le REL est nécessaire pour assurer la dernière étape à l’exportation de glucose en dehors de la cellule hépatique.
Enzymes du métabolisme des xénobiotiques

L’essentiel de l’activité pour l’organisme est la détoxification des xénobiotiques pour qu’ils sont capable de pénétrer dans la cellule c'est-à-dire pour une molécule posséder certaines propriétés physico-chimique permettant de traverser les différentes membranes biologiques. Ces caractéristiques permettent à la molécule active d’atteindre sa cible moléculaire dans la cellule. En revanche l’acquisition de ces caractères physico-chimique s’oppose à l’élimination de la molécule une fois son travail achevé. La cellule modifie chimiquement les xénobiotiques (médicaments) grâce a des enzymes localiser au niveau du REL : Système du « Cytochromes P-450 », ce système comprend d’autres protéines qui fonctionnent avec elle telles que Cytochrome b5 et d’autres transférases diverses. Ce système de métabolisme des médicaments à pour objectif d’altérer une molécule médicament peu polaire (peu soluble) en transformant une liaison R-H en une liaison R-OH, c'est-à-dire de transférer un atome d’oxygène sur la molécule xénobiotique par l’élimination d’une molécule d’eau, on parle d’un système de « monooxygenase ». Résultat : le médicament va devenir beaucoup hydrophile et polaire donc va être plus soluble dans l’eau et donc plus facilement éliminé dans les urines.

TRAFFIC INTRACELLULAIRE
Le RE et d’autre compartiment intracellulaire peuvent constituer un système de trafic membranaire : échange de vésicules de transport qui vont s’individualiser à partir de la membrane pour transporter des protéines, des lipides d’un endroit à un autre de la cellule. Les citernes du reticulum sont capable de générer des transporteurs membranaires : les vésicules, qui vont pouvoir fusion avec d’autre organite en particulier avec l’appareil de Golgi caractérisé par une structure compact et l’empilement de citerne délimité par une membrane et une structure qui va être une plaque tournante du trafic vésiculaire.
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