Bibliographie Introduction








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TABLE DES MATIERES





  1. Introduction

  2. Généralités

    1. Conformation structurale des troponines et mécanismes d’actions

    2. Aspects moléculaires et génétiques

    3. Souffrance myocardique et troponine

    4. Les troponines I et T comme outils diagnostiques

  3. Troponine et pathologies coronaires

    1. Syndrome coronaire aigü

    2. Troponine et infarctus du myocarde périopératoire d’une chirurgie

    3. Troponine I et cathétérisme coronaire

  4. Troponine et pathologies extracoronaires

    1. Troponine et insuffisance rénale chronique

    2. Troponine et contusion myocardique

    3. Troponine et cardioversion et ablation

    4. Troponine et sepsis

    5. Troponine et chimiothérapie

    6. Troponine et amylose AL avec atteinte cardiaque

    7. Troponine et myopéricardite

    8. Troponine et cœur pulmonaire aigu ou hypertension artérielle pulmonaire

    9. Troponine et insuffisance cardiaque

    10. Troponine et anémie

    11. Troponine et transplantation cardiaque

    12. Troponine et troubles du rythme

    13. Troponine et accident vasculaire cérébral

    14. Troponine et effort physique intense

    15. Troponine et pathologies extracardiaques engageant le pronostic vital

    16. Troponine et pathologie de l’aorte thoracique

    17. Faux positifs et faux négatifs de troponine : existent-ils ?

  5. Conclusion

  6. Bibliographie


1. Introduction


Les troponines sont des protéines qui interviennent dans la régulation de la contraction musculaire, aussi bien dans les muscles striés squelettiques que dans le muscle cardiaque. Elles sont les marqueurs de choix dans le diagnostic et la surveillance des souffrances myocardiques, de par leur haute sensibilité et spécificité.

La fréquence et la diversité des situations cliniques associées à une élévation modérée de la troponine dans notre service d’urgences cardiologiques a conduit à s’intéresser aux travaux et réflexions d’autres équipes menés dans ce domaine. Depuis le début du siècle, la littérature sur ce sujet est particulièrement fournie. Son analyse suggère que la troponine peut être augmentée en dehors du cadre nosologique des pathologies coronaires par des mécanismes aussi nombreux que variés. En outre, la morbi-mortalité des patients concernés par ce phénomène biologique est aussi péjorative, d’une part, que l’élévation soit minime ou franche, d’autre part, qu’il s’agisse ou non d’un syndrome coronarien aigu.

Il est alors apparu indispensable de rapporter ces principaux résultats à travers une analyse exhaustive des données de la littérature, afin de mieux appréhender ce contexte clinico-biologique, source de difficultés diagnostiques dans le quotidien de nombreux services de médecine, de chirurgie et d’urgences.

2. GENERALITES

2. 1. Conformation structurale des troponines et mécanismes d’action


Les troponines sont des protéines qui interviennent dans la régulation de la contraction musculaire, aussi bien dans les muscles striés squelettiques que dans le muscle cardiaque.

Le muscle cardiaque se caractérise par des cellules à noyau central, les cellules étant associées les unes aux autres par des disques intercalaires. Le réticulum sarcoplasmique y est moins développé que dans les cellules du muscle strié squelettique.

Le mécanisme de contraction musculaire repose sur le glissement des filaments d’actine (fins) sur des filaments de myosine (épais), chaque filament gardant ainsi une longueur constante. Cette association de filaments fins et épais forme le sarcomère, qui est ainsi capable de se déformer. La molécule de myosine est formée de deux chaînes lourdes enroulées parallèlement pour former une hélice coudée portant deux têtes aux extrémités N-terminales, ces têtes faisant saillie autour des extrémités du filament épais. Lors du phénomène de contraction musculaire, la tête de la myosine vient s’acccrocher sur la molécule d’actine ; le filament d’actine « glisse » alors d’un cran sous l’influence d’un mouvement de bascule de 45 degrés de la tête de la molécule de myosine. Ce mécanisme se déroule simultanément dans l’ensemble de la myofibrille, produisant le raccourcissement de la fibrei. Le moteur moléculaire de ce glissement est l’hydrolyse de la molécule d’ATP fixée sur la tête de myosine. Cette interaction actine-myosine est bien sûr régulée sous l’influence de la modification de la concentration intracellulaire de calcium et dépend du complexe protéique associé au filament d’actine, le complexe troponine-tropomyosine, formant l’unité de base de la régulation de la contraction.

Cette unité de base de régulation de la contraction musculaire est formée de sept monomères d’actine, interagissant avec un dimère de molécules de tropomyosine (alpha-bêta tropomyosines organisées en structure hélicoïdale) en association avec un hétérotrimère formé de trois molécules différentes de troponine : une molécule de troponine C (cTnC), une molécule de troponine I (cTnI) et une molécule de troponine T (cTnT) (Figure 1).



Figure 1 : Structure d'un filament fin d'actine.

D’après cox.miami.edu

Le complexe troponine (Figure 2) est donc une protéine régulatrice de l’interaction entre l’actine (filament fin) et la myosine (filament épais) de la fibre musculaire striée : elle est au cœur du contrôle de la sensibilité calcique de l’adénosine triphosphate, dont dépend la contraction musculaire. Ce complexe est constitué de trois unités :

− la troponine T (cTnT) fixe le complexe troponine à la tropomyosine

− la troponine C (cTnC) fixe le calcium

− la troponine I (cTnI) a une action inhibitrice sur la contraction en l’absence de calcium


Figure 2 : Schéma du couplage excitation-contraction au sein du myocyte.

D’après cox.miami.edu

La troponine T est la sous-unité du complexe qui permet l’ancrage des TnI et TnC sur la tropomyosine. Il s’agit d’une protéine ayant la forme d’une tige, allongée dans le sillon de l’hélice d’actine. La TnT cardiaque humaine exprimée chez l’adulte est composée de 287 acides aminés avec une masse moléculaire de 34,5 kDa. La TnT interagit non seulement avec la tropomyosine, mais également avec la TnC, la TnI et l’actine. En présence de calcium, la TnT joue ainsi un rôle crucial dans la fixation du complexe troponine-tropomyosine sur l’actine.

La troponine C est la sous-unité du complexe qui fixe le calcium. La TnC cardiaque humaine est composée de 161 acides aminés avec une masse moléculaire de 18,4 kDa. Cette protéine est formée de trois domaines principaux : deux domaines globulaires, l’un situé à la partie N-terminale de la molécule et l’autre situé à la partie C-terminale. Ces domaines sont reliés par un domaine central en hélice alpha permettant une flexibilité de la molécule de TnC. Ils possèdent des sites de fixation du calcium : deux d’entre eux, situés sur la partie N-terminale, sont de faible affinité (Ka=106 m-1) ; les deux autres sont de forte affinité (Ka=107 m–1). Cependant, le premier site de fixation sur la partie N-terminale de la molécule n’est pas fonctionnel dans la TnC exprimée dans le muscle cardiaque, qui ne possède donc que trois sites de fixation pour le calcium. L’activation du muscle cardiaque est déclenchée par la fixation du calcium sur le site situé sur la partie N-terminale de la molécule. La TnC, grâce à ses deux domaines globulaires, interagit principalement avec la TnI et, à un moindre degré, avec la TnT. L’interaction entre TnC et TnI est augmentée en présence de calcium.

La troponine I est la sous-unité du complexe qui possède une activité inhibitrice de l’ATPase de la tête de myosine. Cette molécule empêche donc l’hydrolyse de la molécule d’ATP fixée sur la tête de la myosine à l’état de repos (état 1). La TnI cardiaque humaine exprimée chez l’adulte est composée de 209 acides aminés avec une masse moléculaire de 24 kDa. Il s’agit d’une protéine globulaire dont l’activité inhibitrice correspond à une séquence de 20 acides aminés située au centre de la molécule (acides aminés 128 à 148) immédiatement suivie d’une courte séquence régulatrice de 16 acides aminés (acides aminés 149 à 164). La TnI interagit non seulement avec les TnC et T, mais également avec l’actine et vraisemblablement avec la tropomyosine. Les sites d’interaction TnI-tropomyosine ne sont toutefois pas encore identifiés. En l’absence de calcium, la TnI contribue avec la tropomyosine à la fixation du complexe troponine-tropomyosine sur l’actine).

2. 2. Aspects moléculaires et génétiques


Dans le génome humain, huit gènes codant les troponines ont été identifiés et leur localisation précisée. Concernant les troponines exprimées au niveau du myocarde, un gène (TNNI3) code spécifiquement la TnI cardiaque, un autre gène (TNNT2) code spécifiquement la TnT cardiaque, alors qu’un même gène (TNNC1) code non seulement la troponine C cardiaque, mais également celle qui est exprimée dans les fibres lentes du muscle strié squelettique. Ceci explique l’impossibilité d’utiliser la TnC cardiaque comme marqueur spécifique du cardiomyocyte.

Les six gènes codant les isoformes des TnI et TnT des muscles striés sont localisés sur trois sites chromosomiques, chacun correspondant à une paire de gènes troponine I-troponine T.

Quatre isoformes de la troponine T cardiaque dénommées cTnT1 à cTnT4 sont exprimées dans le muscle cardiaque par un mécanisme d’épissage alternatif combinatoire de deux exons, les exons 4 et 5. L’expression de ces quatre isoformes est régulée au cours du développement et ces isoformes ne sont donc pas toutes exprimées dans le cœur adulte. L’isoforme cTnT1 est ainsi l’isoforme majoritaire durant la vie fœtale alors que l’isoforme cTnT3 est la seule forme exprimée dans le muscle cardiaque adulte normal. L’isoforme cTnT2 n’est que faiblement exprimée, et ceci durant la vie fœtale uniquement. Enfin, l’isoforme cTnT4, exprimée également dans le cœur fœtal, est réexprimée dans le cœur adulte dans des états physiopathologiques qui affectent la fonction myocardique.

Une seule isoforme de la troponine I est exprimée dans le cœur humain adulte. Durant la vie fœtale cependant, le gène codant la forme exprimée dans les fibres lentes du muscle strié (TNNI 1) est également exprimé ; après la naissance, l’expression de ce gène est progressivement réprimée, conduisant à la seule expression du gène TNNI 3 au neuvième mois de vie. Contrairement à la troponine T cardiaque, il n’y a pas de modification de l’expression du gène TNNI 3 lors de processus pathologiques. Il faut en outre remarquer que ce gène n’est jamais exprimé dans le muscle strié squelettique.

2. 3. Souffrance myocardique et troponine


La troponine I est, de ce fait, très spécifique de la souffrance myocardique sans réaction croisée avec les atteintes musculaires striées squelettiques, contrairement à la troponine T et à la fraction MB des créatines phosphokinases (CPK). La mort cellulaire et la destruction de l’appareil contractile observées dans la nécrose myocardique sont à l’origine d’une libération de troponine I durant sept à dix jours. Il faut souligner d’emblée que toute lésion myocardique, quelle qu’en soit la cause, pourra entraîner une libération de troponines dans la circulation sanguine. Il est actuellement admis que tous les marqueurs protéiques solubles apparaissent en même temps dans l’espace interstitiel, dès que la membrane plasmatique est lésée, et ceci, indépendamment de la masse de la molécule.

Il existe deux pools de troponine, qu’il s’agisse de la troponine I ou T : un premier pool soluble correspondant à de la troponine libre dans le plasma (8%) et un deuxième pool correspondant à de la troponine associée aux protéines du système contractile (92%). Concernant le pool soluble, des auteurs ont suggéré qu’il serait légèrement supérieur pour la troponine T (7-8%) que pour la troponine I (3-4%). Cela pourrait expliquer, par exemple, l’élévation plus fréquente de la troponine T chez l’insuffisant rénal.

Lors d’une lésion de la membrane du cardiomyocyte, 80% environ des protéines libérées passent immédiatement dans la circulation sanguine par transport direct dans les microvaisseaux, 20% des protéines étant transportées par le système lymphatique, avec un délai d’apparition dans la circulation sanguine d’environ vingt minutes. Les molécules de troponines libérées lors d’une lésion du myocarde passent donc très rapidement dans la circulation sanguine générale.

L’ischémie du myocarde est observée dès que le flux sanguin coronaire ne peut plus apporter suffisamment d’oxygène, mais cet épisode n’est pas forcément suivi d’un épisode de nécrose. Quelques secondes après l’épisode d’ischémie, la modification du métabolisme du cardiomyocyte conduit à l’accumulation de petites molécules osmotiquement actives, dont le phosphate inorganique et la créatine. Cette augmentation de l’osmolarité intracellulaire entraîne une entrée d’eau dans les cellules, et, par conséquent, un gonflement cellulaire. Ainsi, durant un épisode d’ischémie court, des bulles contenant du matériel intracytoplasmique se forment et se détachent dans la circulation sanguine, la membrane cytoplasmique se ressoudant sans mort cellulaire. Cette phase est réversible. Dans ces conditions, du matériel soluble du cytoplasme incluant des protéines peut être relargué dans la circulation sanguine. Il s’agit en fait d’une quantité très faible de matériel protéique (provenant essentiellement du pool soluble de troponine) qui est par ailleurs diluée dans la circulation générale, ce qui ne rend pas possible la détection, dans les conditions d’ischémie brève, des troponines I et T. Il est important de remarquer que la troponine I cardiaque peut être modifiée dans sa structure sous l’influence d’un épisode ischémique, et ceci, en l’absence de toute nécrose. Sept formes de TnI diffèrent par leur poids moléculaire. Chaque forme correspond à différents degrés de protéolyse sous l’influence vraisemblable de protéases calium-dépendantes. L’existence de ces formes protéolysées impose donc l’utilisation de trousses de dosage d’anticorps reconnaissant un épitope dans une région de la molécule peu sensible à la protéolyse (acides aminés 30 à 140) — en effet, les régions sensibles à la protéolyse sont situées dans la partie N-terminale « cardiospécifique » et dans la partie C-terminale.

La nécrose myocardique apparaît au-delà d’une quinzaine de minutes d’ischémie : c’est la mort cellulaire à l’origine de lésions irréversibles de la membrane cellulaire. L’ensemble du pool soluble de troponine est immédiatement et totalement libéré dans la circulation sanguine, sous l’influence de la diminution du pH intracellulaire et l’augmentation brutale de la concentration intracytosolique de calcium par activation de protéases — ces dernières facilitant la dissociation du complexe des troponines. Cette mort cellulaire est également associée à la dissociation et à la destruction des structures subcellulaires, comme le système contractile.

La troponine I est libérée dans la circulation sanguine sous forme d’un complexe tertiaire cTnT-cTnI-cTnC, qui est rapidement dégradé en complexe binaire cTnI-cTnC. Il semble que ce dernier persiste longtemps dans la circulation sanguine du fait de la forte lésion de la troponine I avec la troponine C.

2.4. Les troponines I et T comme outils diagnostiques


L’importance prise par ce paramètre et l’hétérogénéité des formes circulantes de troponine après nécrose myocardique justifient pleinement les travaux internationaux visant à la standardisation de ce dosage, condition indispensable à la cohérence globale de l’offre inudstrielle. La grande hétérogénéité des résultats des dosages de troponine, surtout en ce qui concerne la troponine I, et les différences de comparaison inter-laboratoires des valeurs sont en partie la conséquence de cette offre en expansion. Une connaissance des seuils propres à la méthode de dosage utilisée, des cinétiques et des limites de spécificité des troponines, est indispensable pour exploiter au mieux leur potentiel diagnostique et pronostique. En outre, cette connaissance permet d’ajuster la prise en charge des patients dans des situations cliniques très diverses, en complément des autres arguments cliniques et paracliniques.

La troponine I circulante est majoritairement sous forme d’un complexe circulant cTnI-cTnC et minoritairement sous forme d’un complexe ternaire (cTnI-cTnT-cTnC), la forme libre de la troponine cardiaque étant rarement mise en évidence. Pour la troponine T, deux formes majeures ont été mises en évidence : la complexe ternaire cTnI-cTnT-cTnC et la forme libre. L’existence de ces différentes formes de la troponine I cardiaque (complexée ou libre, réduite ou oxydée, phosphorylée ou non) peut avoir des incidences en terme de reconnaissance par les anticorps utilisés dans les trousses de dosage. Il est donc souhaitable que ces anticorps reconnaissent l’ensemble de ces formes, et idéalement de façon équimolaire, afin d’optimiser les performances de ce dosage. Des définitions sont nécessaires afin d’évaluer au mieux l’hétérogénéité des protocoles d’établissement des seuils par les industriels.

La limite de détection correspond à la plus petite valeur détectable, différente de zéro (moyenne + 2DS du zéro de calibration).

La limite supérieure de la normale est définie par le 97,5e ou 99e percentile d’une population normale.

La précision est mesurée par le coefficient de variation (cv). Il s’agit de la capacité d’une technique à reproduire les mêmes résultats à partir d’un échantillon identique (cv= DS/moyenne). L’imprécision totale ou défaut de reproductbilité doit être inférieure à 10% en règle générale.

La valeur seuil de détection pour le diagnostic d’infarctus est la valeur donnée par le laboratoire. Elle dépend de la méthode et du critère retenu (99e percentile et cv<10%). Un rapport optimal est souvent souhaitable entre le seuil décisionnel et le seuil de détection (rapport de 5).

Les dosages peuvent être réalisés par des automates d’immunoanalyse classiques, des automates mixtes biochimie-immunoanalyse, ou des dispositifs destinés à la biologie délocalisée permettant le dosage isolé des marqueursii.

En France comme aux Etats-Unis, la très grande majorité des tests est réalisée dans des laboratoires centraux et l’utilisation de la biologie délocalisée reste limitée.

Les molécules de troponine se présentent sous la forme de complexes liés par des interactions fortes. Les dosages sont immunologiques de type direct, en phase homogène ou hétérogène, utilisant des méthodes de détection rapides et fiables. De telles méthodes sont compatibles avec le temps d’analyse court qu’exige l’utilisation du résultat de la troponine dans un contexte d’analyse biologique d’urgence.

Quel que soit le test utilisé, la valeur de la troponine circulante sanguine chez le sujet sain semble très basse, à la limite de la détection par les différents systèmes.

Une valeur seuil de 40 à 60 ng/ml pour la TnT et une valeur de 100 ng/ml pour la TnI peuvent être envisagées pour la majorité des tests. Au vu des concentrations circulantes très basses en troponine chez le sujet normal, le problème majeur du dosage de ce paramètre est sa fiabilité dans la zone des concentrations faibles, qui est la plus informative au plan clinique.

Avec les dosages de première génération, 33% des patients présentant des symptômes évocateurs d’ischémie myocardique avaient une élévation de troponine I ou T en l’absence d’élévation des CPK-MB. Puis les dosages de deuxième et troisième générations ont permis d’augmenter la sensibilité de ce marqueur, identifiant ainsi un plus grand nombre de patients. Toutefois, la valeur seuil appropriée pour chaque dosage reste unique et ne permet pas de comparaison de résultats en cas de techniques de dosage différentes. La comparaison des valeurs de troponine I pour un même échantillon a montré des valeurs très différentesiii, allant jusqu’à un rapport de un à dix. Les calibrants utilisés peuvent être de la TnI libre ou des formes complexées. Cette hétérogénéité se traduit par une non-équivalence des valeurs de troponine selon la technique de dosage utilisée. La standardisation du test passe par la définition d’un étalon qui pourrait être une forme complexée de la troponine. Le complexe binaire I-C avec ou sans adjonction de TnT libre pourrait limiter les divergences observées entre les différents dosages et être retenu comme matériau de référenceiv.

Voici les différentes valeurs seuils de détection de la troponine I en fonction des techniques de dosage utilisées. Si actuellement les techniques ne sont pas équivalentes, leur hétérogénéité diminue avec les nouvelles générations : ce phénomène semble en partie lié à la sélection d’anticorps reconnaissant la partie commune et centrale de la troponine I. La réduction de l’hétérogénéité des dosages ne peut pas être équivalente à une homogénéisation des dosages de la troponine. La standardisation permettrait toutefois l’évolution des systèmes de dosage des troponines dans le sens d’une meilleure commutabilité analytiqueError: Reference source not found.

L’objectif du biologiste est de mettre à la disposition du clinicien des outils performants, contribuant ainsi à la prise en charge des patients la plus pertinente. Compte tenu de la grande sensibilité diagnostique de la troponine, il est tentant de vouloir déterminer plusieurs seuils décisionnels délimitant les stades de gravité de la pathologie. La finalité n’est d’hospitaliser que les patients qui le nécessitent effectivement, et de ne pas laisser repartir chez eux des patients qui auraient dû être hospitalisés. Les implications humaines, juridiques et économiques sont loin d’être négligeables. Il convient donc de retenir quelques bonnes pratiques de dosage de la troponine et de son interprétation en parfaite connaissance du contexte nosologique. Ainsi, il paraît préférable de réaliser ce dosage sur plasma hépariné (afin de limiter les risques de dissociation des complexes de troponine par les différents réactifs potentiels). La nature du prélèvement pouvant modifier la valeur du résultat attendu, il est recommandé d’effectuer le suivi d’un patient avec le même type de prélévement. Dans le contexte du suivi, il convient d’utiliser impérativement la même trousse de dosage. Enfin, quelle que soit la trousse utilisée, la valeur seuil doit correspondre à la valeur du 99e percentile d’une population de référence avec un coefficient de variation de la technique inférieure à 10% pour cette valeurError: Reference source not found.


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