Homéostasie du fer








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titreHoméostasie du fer
date de publication06.01.2017
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CCO Médecine Moléculaire

Cours 3

BOUKTHIR Sonia

25/10/10

Homéostasie du fer



Introduction :
Historique :


  • 1937, cristallisation de la ferritine (rate, cheval) (2ème protéine à avoir été cristallisée)

  • 1946, identification de la transferrine

  • 1996, Feder et al. mutations du gène HEF dans l’hémochromatose ( gène est le plus impliqué dans la forme génétique de l’hémochromatose).

  • 2001-2004, découverte de l’hepcidine, lien avec le métabolisme du fer. Ce peptide est très utilisé en réanimation et lors de phénomène inflammatoires.


Depuis une dizaine d’années les connaissances sur la biologie du fer ont beaucoup évoluées avec notamment la compréhension des désordres liés au métabolisme du fer par BM et des études G menées sur des modèles animaux.
Généralités :


  • Le fer est indispensable à l’organisme mais il s’avère aussi toxique d’où la nécessité d’une régulation.

  • Le fer est présent dans l’organisme sous deux états d’oxydation : Fe2+( fer ferreux) et Fe3+( fer ferrique), le passage d’un état à l’autre est possible grâce à des exportateurs membranaires ou encore à des protéines de transport.

  • Plus de 50% du fer se trouve au niveau des globules rouges. En tout l’organisme d’un adulte contient 4 à 5 g de fer.(ces chiffres ne sont pas à connaître)

  • Le fer provient de l’érythrophagocytose, c'est-à-dire le recyclage du fer contenu dans les globules rouges, et de l’absorption intestinale. En effet le régime alimentaire journalier contient 13 à 18 mg de fer mais seulement 1 à 2 mg sont absorbés par jour.(ces chiffres ne sont qu’à titre indicatif). Ainsi ces deux phénomènes donneront lieu à une régulation fine afin d’éviter une toxicité du fer.



I. Physiologie, homéostasie du fer.
Au niveau de l’organisme, on retrouve le fer dans différent organes : la rate, l’intestin, le foie ou encore la moelle osseuse. De plus dans les différent compartiment de l’organisme on passera de l’état fer ferreux à fer ferrique et vice versa grâce à plusieurs protéines( les états d’oxydation en fonction de leur localisation ne sont pas à connaître).

Les entérocytes vont permettre l’absorption intestinale du fer qui va mettre en jeu nombreuses protéines.

Au niveau du plasma c’est la transferrine qui agit par le biais de ses deux sites de fixation, un à Fe2+ et un à Fe3+.

L e foie joue un rôle important dans la régulation du fer. De plus ce sont les macrophages, retrouvés au niveau de plusieurs organes, qui réalisent le recyclage du fer des globules rouges.


  1. Absorption intestinale


Cette absorption a lieu dans le duodénum grâce aux cellules de l’intestin : les entérocytes qui comportent un pôle basal et un pôle apical. Elle se fait en plusieurs étapes :

    • Au niveau du pôle apical une réductase membranaire DCYTB va réduire le fer ferrique en fer ferreux, Fe3+→Fe2+(la prof a précisé que le nom des réductases n’est pas à connaître)

    • Puis on a le transport de Fe2+ à travers la membrane de l’entérocyte grâce à la DMT 1 située elle aussi au pôle apical. A partir de là le fer peut :

-soit être associé à la ferritine (polymère constitué de sous unités légères et de sous unités lourdes) pour être stocké.

-soit être exporter vers le plasma par la ferroportine situé au pôle basal de l’entérocyte.

  • L’héphaestine au pôle basal va oxyder le fer ferreux en fer ferrique, Fe2+→Fe3+

  • Enfin la tansferrine (TF) va fixer Fe3+


L’héphaestine est une protéine qui appartient à la famille des oxydases cuivres, elle présente 50% d’identité avec la céruloplasmine qui est elle aussi une feroxydase permettant la sortie du fer mais elle au niveau du foie. Le gène codant pour l’hephaestine se trouve sur le chromosome X ( on a pas encore trouvé de femme présentant une mutation pour ce gène). Une invalidation de l’héphaestine entraîne une anémie microcytaire hypochrome, du à un déficit d’absorption intestinale du fer, et une surcharge en fer des entérocytes duodénaux.
La transferrine (TF) est présente chez les mammifères et a pour rôle de se fixer au fer dans le plasma.Elle est synthétisée et sécrétée par le foie. Cette protéine présente deux sites de fixation de haute affinité au Fe3+ en présence d’un ion carbonate ou bicarbonate. On peut doser la transferrine grâce au Coefficient de Saturation de la Transferrine (CST). Chez une personne normale, le CST est d’environ 30% tandis qu’une personne atteinte d’une surcharge d’origine génétique aura un CST supérieur à 35%. Il existe deux récepteurs membranaires à la transferrine qui sont des homodimères de poids moléculaire 95kDa avec 2 ponts disulfures mais codés par des gènes différents et avec un profil d’expression différent :

-TFR 1 (lié au gène HFE) que l’ont retrouve au niveau des précurseurs érythropoïétiques, d’entérocytes duodénaux et de macrophages tissulaires.

-TFR 2 retrouvé principalement au niveau du foie.
Acquisition du fer par les cellules utilisatrices, l’exemple des érythroblastes de la moelle osseuse. Elle se déroule en plusieurs étapes :

  • On a la fixation de la transferrine(en bleu) couplée au fer sur son récepteur le dimère TFR1(en violet)

  • Puis formation d’une vésicule d’endocytose pour permettre l’internalisation du complexe Fer - TF - TFR 1

  • Acidification de l’endosome puis réduction du Fe3+ en Fe2+ par la réductase STEAP3 ce qui entraîne une libération du fer de sa liaison à la transferrine. On note qu’une inactivation de STEAP3 entraîne une anémie microcytaire chez la souris(chez l’homme cette anomalie est extrêmement rare).

  • Enfin transport du Fe2+ vers le cytoplasme grâce au DMT1.



2. Erythrophagocytose et recyclage du fer héménique par les macrophages

Le macrophage va internaliser le globule rouge par phagocytose ceci sera accompagné d’une maturation du phagosome. Par la suite on aura une dégradation du globule rouge par un complexe enzymatique (NADPH-Cytochrome C réductase, biliverdine réductase et HMOX1) ce qui va entraîner une libération de la biliverdine, de l’hème et du fer. Le fer sera alors soit mis en réserve s’il est associé à la ferritine soit sorti grâce à la ferroportine. Ensuite le Fe2+ plasmatique sera oxyder par une ferroxydase (la céruloplasmine ou une autre) et le Fe3+ alors former se fixera sur la transferrine.

La céruloplasmine est une ferroxydase plasmatique synthétisée par le foie qui est responsable de l’oxydation du Fe2+ plasmatique ce qui permettra la fixation du Fe3+ sur la transferrine. L’inactivation de la céruloplasmine entraîne une accumulation excessive de fer dans les hépatocytes et les macrophages. Ainsi l’absence de céruloplasmine est en cause dans une pathologie l’acéruloplasminémie héréditaire marquée par une surcharge en fer, de diabète, une dégénérescence rétinienne et des symptômes neurologiques.
Le transport de fer vers le foie n’est à l’heure actuelle pas encore bien compris que ce soit pour l’import ou l’export.
3. Régulation du fer
On va voir deux systèmes de régulation l’homéostasie du fer avec le système IRE/IRP et l’hepcidine.
Homéostasie du fer : le système IRE/IRP
Ce système permet une adaptation de la capacité d’acquisition du fer aux besoins immédiats. L’IRP est une protéine régulée par le fer tandis que l’IRE est un motif ARN de 30nt. IRE est présent en 3’ et en 5’ des ARN, il s’agit donc d’une régulation traductionnelle.

En l’absence de fer le motif IRE, doté d’une structure particulière en boucle, présente des affinités pour IRP ce qui crée une liaison entre IRP et IRE qui empêche la traduction de la séquence codante (de la ferritine par exemple).Ainsi la présence de IRP bloque la traduction.

En présence de fer, IRP va prendre en charge le fer ce qui va libérer IRE et permettre la traduction. Le fer permet la synthèse rapide de la ferritine, il permet la mise en place de la machinerie de la traduction. De plus il faut remarquer qu’une mutation de IRE va assurer la traduction puisque IRP ne reconnaîtra plus IRE mais causera des pathologies.

Le système IRE/IRP est impliqué dans d’autres gènes. En effet IRE est présent en 5’UTR des ARNm FTH, FTL, ferroportine, ALAS2(inhibition de la traduction) et en 3’UTR d’ARNm codant TFR1, isoforme 1 de DMT1(stabilisation).
Hepcidine :
Structure génique et séquence en AA du précurseur de l'hepcidine humaine.

L’hepcidine est un peptide hormonal produit par le foie, distribué dans le plasma et excrété dans les urines. L’hepcidine est codé par le gène HAMP et contient 3 exons. On l’obtient après une maturation de la protéine marquée par le clivage du peptide signal, de la prorégion par les furines . Un peptide mature circulant est constitué de 20,22,25 acides aminés avec des Cystéine et ponts disulfures. Son rôle est de limiter la quantité de fer dans l’organisme. A l’origine l’hepcidine était utilisée en réanimation. De plus on sait que TRF1 et TRF2 jouent un rôle sur l’expression de ce peptide mais on ne sait pas très bien par quel mécanisme.

L’hepcidine est un régulateur de l’absorption du fer.


L’hepcidine (en rouge) agit sur la ferroportine(en bleu) en s’y fixant ce qui entraîne l’internalisation et la dégradation de la ferroportine permettant ainsi la régulation du fer.

II.Pathologies héréditaires surcharges en fer



Il s’agit d’affections monogéniques.


  1. Surcharge en fer hémochromatose


C’est une surcharge en fer d’origine génétique. L’hémochromatose est une maladie génétique due à une absorption intestinale excessive de fer avec pour conséquence le dépôt de cet élément au niveau de différents organes tels que le foie, le coeur et la peau.

=hémochromatose génétique ou héréditaire. Le diagnostique différentiel est la maladie d’Addison.

Tableau clinique de l’hémochromatose


•Arthralgies, asthémie

•Mélanodermie

•Cardiopathie

• Cirrhose → Hépatocarcinome

•Atteintes endocriniennes multiples
Pour définir l’hémochromatose on doit faire un diagnostic biologique où l’on retrouve différent signes de cette maladie :

  • Une augmentation du coefficient de saturation de la transferrine CST avec un CST>45% (la normale se trouvant à 25-30%). Cependant l’interprétation doit se faire en fonction du sexe, de l’âge et du contexte médical.

  • Une augmentation de la ferritine. Cependant cette hyperferritinémie est relativement fréquente d’autres examens sont nécessaires pour montrer l’hémochromatose.

  • On fait donc une quantification de la surcharge en fer grâce à l’IRM la normale étant inférieur à 36μmol/g. Affirmation de la charge hépatique en fer (CHF/IRM) et suivi de son évolution. Ainsi la valeur de la CRP a son importance pour déterminer la pathologie :

    • CRP normale signifie une hémochromatose héréditaire d’origine génétique avec le plus souvent une mutation du gène HFEC282Y mais elle peut toucher d’autres gènes.

    • CRP anormale donne lieu à un diagnostic différentiel

surcharge secondaire en fer:

Hématologique

Hépatite chronique

Cirrhose secondaire

Porphyrie cutanée

Classification des hémochromatoses :

  • Hémochromatose Juvénile (<30 ans) en cas de mutation des gènes HAMP (hepcidine) et HJV, ces mutations se transmettent sous le mode autosomique récessif.


  • Hémochromatose adulte (>30 ans) en cas de mutation des gènes HFE, du gène codant pour TFR2 ou encore SLC40A1 qui est une forme typique. La mutation de HFE et TFR2 se transmet sous le mode autosomique récessif et celle de SLC40A1 en autosomique dominant.

Fréquence (par ordre décroissant) : HFE, SLC40A1, TFR2 et HJV, HAMP.

Surcharge en fer d’origine génétique lié à HFE :



HFE est HLA classe I-like lié à la TRF1 ce qui permet le contrôle de la réponse de l’hepcidine au fer entraînant une diminution de l’entrée du fer dans la cellule. Le gène HFE est situé sur le chromosome 6 et comporte 7 exons. Ce gène peut subir une mutation perte de fonction qui se transmet sur le mode autosomique récessif :

  • La forme la plus fréquente est une mutation sue l’exon 4 HFE p.Cys282Tyr =p.C282Y Cette mutation est très ancienne puisque la mutation fondatrice est de 60 à 70 générations. De plus cette mutation est très fréquent dans la population générale sans pour autant impliqué une pathologie, en effet la pénétrance est incomplète et des gènes modificateurs modifient la pénétrance. Cette mutation entraîne un défaut d’adressage à la membrane.

  • D’autres mutations que C282Y existent mais elles sont rares.

Ces mutations causent une hyperabsorption intestinale du fer ( surcharge généralisée). D’un point de vue pathologique la maladie se manifeste vers 30-40ans chez l’homme (surcharge en fer de type I) en biologie on verra un CST>80%.
Surcharge en fer d’origine génétique liée à Ferroportine :
La ferroportine est un exporteur de fer à 12 domaines transmembranaires régulé par l’hepcidine, son expression se situe au niveau des macrophages, du foie et de la rate, des entérocytes duodénaux et du placenta. La ferroportine est probablement la seule protéine d'export du fer dans ces tissus. Le gène qui code pour cette protéine est SLC40A1 situé sur le chromosome 2 et comportant 8 exons.Deux types de mutations existent pour ce gène :

  • Une mutation perte de fonction (haploinsuffisance) qui entraîne une perte du transport du fer , le CST peut être normal ou légèrement élevé provoquant une surcharge principalement macrophagique (ç de Küpffer) et une Hyperferritinémie.

  • Une mutation gain de fonction qui modifie la réponse à l’hepcidine (résistance à l’hepcidine), le CST est alors très élevé. Cette mutation provoquera une surcharge hépatocytaire → Pathologie de type 4. Cette mutation est la plus fréquente.



Surcharge en fer d’origine génétique lié à TFR2 :
TFR2 est un récepteur à la transferrine qui a pour rôle de contrôler la réponse de l’hepcidine au fer (mais on ne sait pas bien par quels mécanismes). Le gène de TFR2 (HFE3) est situé sur le chromosome 7 et comporte 18 exons.La mutation de ce gène se transmet sur le mode autosomique récessif. Il s’agit d’une mutation perte de fonction qui causera une absence de régulation par le fer intracellulaire, une absence d’interaction avec HFE et une diminution de la quantité d’hepcidine ; on aura alors une surcharge principalement hépatocytaire. Les mutations se situent surtout en Europe (décrites dans familles d’origine sicilienne, italienne,portugaise, française) on peut alors considérer cette pathologie comme rare. La pathologie est une surcharge de type 3 avec un tableau clinique similaire à l’hémochromatose type I.

LES HEMOCHROMATOSES JUVENILES


C’est une pathologie rare avec une surcharge de prédominance hépatocytaire, avec un mode

de transmission autosomique récessive. L’hémochromatose juvénile est de 2 types : Type 2A (HJV) et type 2B (HAMP) . Cette maladie est marqué par :

  • Un début précoce

  • Une évolution rapide

  • Des troubles endocriniens

  • Myocardiopathie (d’où la gravité de cette pathologie)

On a aussi une biologie particulière avec un CST >80%
Surcharge en fer d’origine génétique liée à Hémojuvéline
Hémojuvéline codée par le gène HJV (HFE2) situé sur le chromosome 1 et comportant 4 exons (426 AA)

Protéine HJV comporte plusieurs domaines

. Domaine transmembranaire

. RGM (« repulsive guidance molecule »; guidage des neurones )

. Von Willebrand « like »

- Fonction :

Le rôle de l’hémojuvénile est d’être un co-facteur de la voie BMP qui active l’expression de l’hepcidine.

Différentes mutations :

faux sens, Fs, stop (#40aines)

= hepcidine indétectable dans les urines.

Le plus important est de retenir qu’il existe une quarantaine de mutations.(la prof n’a pas détaillé cette partie du cours).

Surcharge en fer d’origine génétique liée à l’hepcidine


Hepcidine est peptide hormonal produit par le foie,distribué dans le plasma et excrété dans les urines.Il est codé par le gène HAMP,sur le chromosome 19 comportant 3 exons (84AA). Son rôle : limiter la quantité de fer dans l'organisme. C’est un régulateur de l’absorption intestinale du fer puisque sa fixation sur la ferroportine entraîne la fixation de cette dernière.

Régulation de l’expression de l'hepcidine :

  • Une diminution de l’hepcidine entraîne une anémie, une hypoxie et une stimulation de l’érythropoièse

  • Une augmentation de l’hepcidine cause une inflammation et des infections


déficit

-primitif (5 mutation Homoz perte de fct°HAMP) hémochromatose de type 2B

-secondaire, majorité des formes de surcharges héréditaires en fer (HFE, TFR2, HJV).
La mutation est homozygote.(là encore la prof n’a pas vraiment détaillé cette partie).


  1. Anémie microcytaire sidéroblastique et non sidéroblastique



Une anémie microcytaire touche les petits globules rouges
Anémie sidéroblastique :
On considère qu’il ya une anémie sidéroblastique s’il y a au mois 15% de sidéroblastes. Un sidéroblaste est une accumulation anormale de fer observée dans les mitochondries des

érythroblastes ("ring sideroblasts« =sidéroblastes en couronne que l’on retrouve dans ce type d’anémie). L’anémie peut être d’origine génétique ou acquise (associées aux syndromes myélodysplasiques). La maladie peut s’avérer syndromique ou monogénique avec notamment une mutation de ALAS2 (la plus fréquente) mutation liée à l’X, les femmes seront alors vectrices et les hommes seront atteints.
Anémie microcytaire non sidéroblastique d’origine génétique :
Elle peut être de 2 types :

  • Anémies microcytaires avec surcharge en fer

- microcytose +++

- ferritine basse

- CST augmentée

(surcharge hépatique).L’anémie est causée par une mutation du gène DMT1/NRAMP2 qui se transmet sur le mode autosomique récessif.

Gène TMPRSS6

codant matriptase 2

  • IRIDA(Iron Refractory Iron Deficiency Anemia). Anémies microcytaires
Avec surcharge en fer

- Fer sérique et CST bas

- Traitement au Fer oral inefficace

- Réponse variable au Fer IV

    • hepcidine plasmatique augmentée.

L’anémie est causé par la mutation du gène TMPRSS6

codant matriptase 2, la transmission de la mutation est autosomique récessive.

ANEMIES MICROCYTAIRES D’ORIGINE GENETIQUE liée à DMT1(très peu développé par la prof)
DMT1 : Transporteur membranaire de cations métalliques divalents

Fe2+, Zn2+, Mg2+, Cu2+

Gène DMT1

Chrom12-17 exons

Plusieurs isoformes (entérocytes (+IRE), endosomes)

Protéine : 12 domaines TM

Quelques rares cas :anémie microcytaire associée à une surcharge en fer (ces études sont très récentes)

Mode de transmission Autosomique récessive.

Défaut de transport du fer.
ANEMIES MICROCYTAIRES D’ORIGINE GENETIQUETMPRSS6
Syndrome IRIDA (Iron refractory iron deficiency anemia)

Mode de transmission Autosomique récessive.
Gène TMPRSS6 sur le chromosome 2 et comportant 18 exons
Protéine : Domaines TM, 2 CUB, 3 LDLR, SP

•Matriptase 2 : régulateur négatif de l’hepcidine (sensor d’un défaut de fer et bloque

la transcription de HAMP permettant d’augmenter l’absorption de fer oral)

Mutations stop, faux sens, fs
•Modèle murin Mask

=sérine protéase : substrat : HJV membranaire
TMPR clive HJV d’où un taux important d’hepcidine en cas de mutation de TMPR.
répression inappropriée de l’absorption du fer.

Patients : Concentration anormalement élevée d’Hepcidine plasmatique qui engendrera une baisse de la ferroportine empêchant ainsi une sortie du fer.(ce qui est en gras représente tout ce que la prof a dit à ce sujet).


  1. Hyperferritinémie


L’hyperferritinémie peut être un marqueur biologique de pathologies comme l’inflammation, la cytolyse, certaines tumeurs ainsi que la maladie de Still.

L’hyperferritinémie peut avoir deux origines génétiques :

  • Syndrome associant hyperferritinémie et cataracte(Hereditary Hyperferritinemia Cataract Syndrome, HHCS) marquée par une hyperferritinémie, une cataracte mais sans surcharge tissulaire en fer. Ce syndrome est causé par une mutation du IRE de FTL transmise en autosomique dominant.

  • Hyperferritinémie sans cataracte et aussi sans surcharge tissulaire en fer causé par une mutation (FTL p.Thr30Ile) transmise en autosomique dominant.


Cependant dans ces pathologie le pronostic reste favorable.
La ferritine :
La ferritine est un transporteur du fer qui permet la constitution des réserves en fer de l'organisme et le maintien du fer sous une forme non toxique pour la cellule (Fe3+).

Ferritine : intracellulaire et plasmatique (glycosylée)
Hétéropolymère de 24 sous unités (Hn,Ln) =coquille protéique creuse->4000 fer

La ferritine est codée par 2 gènes de 4 exons :

-gène FTH 11q12.3

-gène FTL 19q13.4

Donnant 2 sous unités :

-H(High) 184 acides aminés; 21KDa qui a activité ferroxydase (Fe2+ ->Fe3+nécessaire à captation du fer)

-L(light) 175 acides aminés; 19KDa qui a pour rôle la formation du noyau ferrique Fe 3+
-Régulation transcriptionnelle : Expression tissu spécifique des polymères

-Régulation traductionnelle IRE iron responsive element/ IRP iron responsive proteine
Ferritinémie : valeurs usuelles : 20-200μg/l

(principalement L, contenant peu de Fer)
Syndrome associant hyperferritinémie et cataracte
Ce syndrome est causé par une mutation de IRE L ferritine transmise sur le mode autosomique dominant. Il existe 10 à 20 mutations différentes de IRE.(50% des patients atteints d’hyperferritinémie est due à une mutation de IRE à Bichat).
Conséquence des mutations de l’IRE :

Diminution de l’affinité des IRP pour IRE ( en effet la mutation empêche la fixation de IRP sur IRE)

Activation constitutive de la traduction

= up régulation de l’expression de FTL (c'est-à-dire une régulation positive de son expression)
La cataracte se forme en raison de l’accumulation de ferritine au niveau du cristallin.
Hyperferritinémie sans surcharge en fer en absence de cataracte

Cette hyperferritinémie en absence de cataracte et sans de surcharge tissulaire en fer a été retrouvée dans 25 familles et 66 cas isolés à Bichat et à Rennes. Elle est associée à une hyperglycosylation de la ferritine

Elle est causée par des mutations faux sens p.Thr30Ile de FTL (17/91) où une thréonine est remplacée par une isoleucine transmise en autosomique dominant. Cette mutation entraîne un gain d’hydrophobicité.

Il est très difficile d’identifier une hyperferritinémie sans cataracte il faut pour cela faire des examens complémentaires, on se demande aujourd’hui s’il ne serait pas plus simple de rechercher directement la mutation.
Quelques autres pathologies du métabolisme du fer



Maladie

Gène

Protéine


béta thalassémie

GLB?





Acéruloplasminémie

CP

Céruloplasmine


Ataxie de Friedreich

FXN

Frataxine


Atransferrinémie,hypotransferrinémie

TF

Transferrine


Protoporphyrie érythropoïétique

SLC25A37

Mitoferrine



Pour finir on notera que le rein peut être en cause dans les déficits et maladies en fer.
Ces maladies monogéniques touchent peu de personnes cependant elles peuvent exister sous formes polygéniques causées par une accumulation de petites variantes des mutations causant ces pathologies du métabolisme du fer.
Ce qu’il faut retenir :
-le système IRE/IRP(car on le retrouve pour d’autres gènes)

-le gène HFE

-la surcharge en fer (les anémies microcytaires étant rares ne sont pas importantes)






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