THÈse pour le diplôme d’État








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I)GENERALITES


Les anticoagulants oraux (AO) sont des molécules souvent utilisées en médecine générale. Les indications sont multiples : traitement et prévention des accidents thromboemboliques artériels et veineux liés à certaines pathologies. L’indication la plus fréquente est la fibrillation auriculaire (FA) (1,5 à 2% de la population dans les pays développés). La FA peut être responsable d’accidents vasculaires surtout au niveau cérébral par un mécanisme d embolisation.

Cependant comme tous les médicaments les AO peuvent être responsables d’effets secondaires, en particulier ils peuvent avoir des conséquences hémorragiques pouvant même engager le pronostic vital du patient.

Les AO sont énormément prescris dans la pratique quotidienne du médecin généraliste malgré leurs difficultés d’utilisation.

En premier lieu, nous retrouvons les anti vitamine K (AVK) connu depuis les années 1940. Puis de nouvelles molécules ont fait leur apparition en 2008 : les anticoagulants oraux directs ou AOD. Ces nouveaux médicaments présentent des avantages considérables en termes de facilité d’utilisation pour le patient et le médecin généraliste et les indications se diversifient au fil des nouvelles études publiées. Ils tendent à se rapprocher de l’anticoagulant idéal mais ils présentent tout de même certains inconvénients non négligeables.

Cependant, les AO malgré leur large utilisation posent de nombreux problèmes aux médecins généralistes.

Tout d’abord, malgré les recommandations de l’ Haute Autorité Sanitaire (HAS) et des sociétés de cardiologie se pose le problème de l’indication du traitement compte tenu des comorbidités et des événements intercurrents pouvant influencer le quotidien du patient.

Puis, le problème majeur pour le médecin généraliste concerne la surveillance du traitement. En ce qui concerne les AVK, la communication de l’INR entre le patient et son médecin généraliste est nécessaire pour l’adaptation de dose et la surveillance des effets indésirables. Selon une étude de l USPO les AVK sont responsables de 17000 hospitalisations par an en France et de 4000 décès, 55% des patients sous AVK n’ont pas de carnet de surveillance.

L’objectif principal de cette étude est de recueillir le ressenti du médecin généraliste sur les difficultés rencontrés avec la gestion des AO et l’objectif secondaire est la création d’un outil développé sur internet et/ou sur Smartphone aidant à la prescription des AO et à la surveillance des patients sous AO pour les médecins généralistes.

Une étude menée en parallèle a recueilli le ressenti des patients face à leur traitement par AO.

Les données recueillies dans les deux études devraient permettre de concevoir un outil partagé ou non par le médecin généraliste et son patient. L’identification des difficultés ressenties par les deux protagonistes aura pour but de mettre en lumière les points d’améliorations possibles dans la gestion quotidienne des AO.

II)LES ANTICOAGULANTS ORAUX



1) Historique



(a)Les anti vitamine k (AVK)


Les AVK sont parmi les médicaments qui ont rendu un service énorme à l’humanité. Ils ont une histoire bien connue.

La recherche sur les AVK est passée par deux étapes historiques séparées, la première en 1920 et la deuxième en 1930.

En 1920, une épidémie d’hémorragie a été constatée chez les troupeaux de bétail aux Etats unis et au Canada ayant consommé du « trèfle doux » [1]. Des études furent alors entreprises sur cette plante, une substance fut isolée, il s’agissait de la bishydroxycoumarine ou dicoumarol [2]. Elle fut utilisée pour la première fois comme raticide car elle provoquait des hémorragies mortelles chez les rongeurs [3].

Dans les années 1930, des biologistes Danois qui étudiaient la synthèse du cholestérol chez le poulet ont soumis ce volatile à un régime rigoureusement privé de lipide. Au cours de cette expérience, ils constatèrent l’apparition d’hémorragie sous-cutanée. Ils conclurent que le régime privatif contenait un facteur qui empêchait l’hémostase. Cette substance fut isolée et on la nomma vitamine K.

La warfarine premier AVK de synthèse a vu le jour en 1948. Elle a été administrée avec succès chez l’homme en tant que traitement anticoagulant à partir de 1955 [4] mais ce n’est qu’en 1974 que son mécanisme d’action a été élucidé [5].

Les AVK sont les premiers anticoagulants oraux utilisés en France depuis les années 1950.

Il en existe deux familles ;

-Les coumariniques , dérivés de la 4-hydroxycoumarine, comprenant la warfarine (coumadine®) et l’acénocoumarol (sintrom® et minisintrom®).

-La deuxième famille est celle des dérivés de l’indanédione comme la fluindione (préviscan®) molécule la plus prescrite en France.

A l’échelle mondiale, la molécule de référence reste la warfarine à laquelle reste consacrée la plupart des études sur les AVK.

(b) Les anticoagulants oraux directs (AOD) [6, 7, 8]


Les AOD ont faits leur apparition sur le marché dans les années 2000. La première molécule commercialisée en mai 2004 en Europe et en juillet 2005 en France était le ximelagatran (exanta) et sa forme active le melagatran (melagatran astra zeneca) : anti-thrombine direct. Elle était indiquée dans la prévention de la maladie thromboembolique veineuse après chirurgie programmée de prothèse totale de hanche ou de genou. Mais l’autorisation de mise sur le marché (AMM) a été retirée en 2006 du fait de sa trop grande toxicité hépatique.

D’autres molécules ont été développées :

-Le Dabigatran (pradaxa ®) est le premier inhibiteur direct compétitif et réversible de la thrombine libre ou fixée à la fibrine. Commercialisée en France depuis juillet 2008.

-Le Rivaroxaban (xarelto ®) commercialisé depuis juillet 2009 et le Apixaban (Eliquis ®) commercialisé depuis juillet 2012, inhibiteurs directs du facteur Xa.
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