Recherche de la présence et des effets associés aux anti-androgènes sur la physiologie du Gardon (Rutilus rutilus)








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EdNBISE

Ecole doctorale Normande

Biologie Intégrative,

Santé, Environnement


Mise en évidence de nouveaux ligands non-peptidiques du récepteur GPR103

Discovery of new non-peptide ligands for GPR103 receptor
Caractérisation des petits ARNs non codant chez Enterococcus faecalis et faecium, germes pathogènes opportunistes majeurs.

Characterization of small non coding RNAs in Enterococcus faecalis and faecium, two major opportunistic pathogens.
Post-conditionnement par les récepteurs couplés aux protéines G

:Post-conditioning by G protein-coupled receptors
Etude du rôle du facteur SigmaD dans le contrôle de l’expression des autolysines et de la flagelline chez Clostridium difficile

Analysis of the implication of SigmaD in expression of autolysins and flagellin in Clostridium difficile
Evaluation de l’intérêt de l’association d’une molécule BH3-mimétique, l’ABT-737, à différents outils d’inhibition de la protéine Mcl-1 pour le traitement des cancers de l’ovaire réfractaires à la chimiothérapie conventionnelle.

Evaluation of the interest of the association of a BH3-mimetic molecule, ABT-737, with various Mcl-1 inhibition tools for the treatment of ovarian carcinoma refractory to conventional chemotherapy.
Développement d’une stratégie d’immunothérapie des cancers colorectaux basée sur l’utilisation de cellules présentatrices d’antigène artificielles

Development of an immunotherapy strategy in colorectal cancers based on the use of artificial antigen presenting cells
Etude de la différenciation neuroendocrine dans la tumorigenèse prostatique

Neuroendocrine differentiation in prostate cancer progression
Etude de l’implication du couple RasGRP1/RasGRP3 dans le dysfonctionnement du lymphocyte B au cours de la polyarthrite rhumatoïde

Involvement of RasGRP1/RasGRP3 in B cell dysfunction during rheumatoid arhritis

L’Activateur tissulaire du Plasminogène (tPA) dans le contrôle de la neurotransmission glutamatergique

The tissue type Plasminogen Activator (tPA) in the control of the glutamatergic neurotransmission

Recherche de la présence et des effets associés aux anti-androgènes sur la physiologie du Gardon (Rutilus rutilus)

Study of the occurrence and associated effects of anti-androgens on the Roach (Rutilus rutilus) physiology
Impact des anesthésies pratiquées pendant la période périnatale sur le développement du cortex cérébral et sur sa vulnérabilité aux agents excitotoxiques

Impact of anaesthesia practised during the perinatal period on cerebral cortex development and on its vulnerability to excitotoxic agents

Stabilisation du phénotype du chondrocyte articulaire et induction de la chondrogenèse chez les cellules souches mésenchymateuses adultes en vue d’une utilisation en thérapie cellulaire du cartilage chez l’homme.

Articular chondrocyte phenotype stabilization and chondrogenesis induction in adult mesenchymal stem cells for their use in the cell therapy in human cartilage defects

Représentation interne de la gravité et régulations végétatives

Internal representation of gravity and autonomous regulation
Potentiels de dégradation microbienne associés au transfert des hydrocarbures aromatiques polycycliques le long d’un continuum bassin versant - estuaire marin

Potentials of microbiological degradation linked to the transfer of PAHs along a continuum watersheld - marine estuary
Modulation de l’angiogenèse par la protéine tyrosine phosphatase 1B

Modulation of angiogenesis by protein tyrosine phosphatase 1B
Impacts physiologiques et métaboliques de la nutrition soufrée et du transport de sulfate au sein de la graine de colza d’hiver sur la qualité, la conservation et la germination de la graine. Physiological and metabolic impacts of sulfur nutrition and sulfate transport within the seed of winter oilseed rape on the quality, the conservation and the germination of the seed.
Rôle de la chromogranine A au cours de la différenciation neuroendocrine normale et pathologique

Role of chromogranin A during normal and pathological neuroendocrine differentiation
Evaluation du profil de protéines ubiquitinées au cours de l’inflammation intestinale

Evaluation of ubiquitinated proteins during intestinal inflammation


Unité de recherche d’accueil 

Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie

EA 3915, FR CNRS 3038 INC3M

Sujet de thèse

Mise en évidence de nouveaux ligands non-peptidiques du récepteur GPR103.

Discovery of new non-peptide ligands for GPR103 receptor.








Le CERMN est un laboratoire de recherche pharmaceutique, qui est constitué de deux départements : un département de chimie et un département de modélisation moléculaire. Les activités de deux départements sont centrées sur la conception de nouvelles molécules à visée thérapeutique dans les domaines de la cancérologie et des neurosciences principalement. Les moyens chimiques ont permis la constitution d’une chimiothèque qui fait l'objet des criblages par des partenaires biologistes ou pharmacologues. Les travaux de recherche sont menés souvent en partenariat avec l'industrie pharmaceutique ou de chimie fine.
L’objectif du projet est de découvrir les premiers ligands non peptidiques d’un récepteur couplé aux protéines G, le GPR103, dont le ligand naturel est un peptide, le 26RFa. Le 26RFa est un nouveau neuropeptide de la famille des RFamides récemment isolé du cerveau de la grenouille, puis cloné chez l'Homme et le Rat (Inserm U982, ROUEN). Par ailleurs, la recherche d'un récepteur de ce peptide a conduit à l'identification d’un RCPG orphelin, le GPR103. Des études neuroanatomiques ont révélé que l’administration intracérébro-ventriculaire du 26RFa provoque une augmentation dose-dépendante de la consommation de nourriture chez la souris qui indique que le 26RFa pourrait jouer un rôle important chez les vertébrés dans le contrôle de la prise alimentaire.

Par ailleurs, le 26RFa a été synthétisé (Inserm U982, ROUEN) et sa structure 3D a été déterminée par RMN (UMR 6014 CNRS, ROUEN). Cette étude montre une variation conformationnelle du peptide en fonction des caractéristiques du milieu. D’autres peptides voisins ainsi que des pseudo-peptides proches ont été synthétisés (Inserm U982, ROUEN) et présentent des profils pharmacologiques intéressants en termes d’affinité et d’activité. Il est donc essentiel d’analyser l’ensemble des conformations de ces ligands afin de faire émerger une conformation bioactive commune en relation avec leur profil pharmacologique (Ligand Based Drug Design).

En parallèle, le modèle du récepteur sera bâti par homologie de séquence avec des RCPGs proches, dont la structure 3D est connue. Ce modèle permettra l'analyse des interactions potentielles ligand-récepteur (Structure Based Drug Design).

A l’aide de ces deux approches, la chimiothèque de CERMN (12200 produits) sera criblée afin d’identifier les premiers ligands non peptidiques. Dans la littérature, il est maintenant clairement admis que la combinaison de ces deux approches permet d'identifier assez sûrement de nouveaux ligands non-peptidiques

The CERMN is a pharmaceutical research laboratory, with two departments: the chemical and the molecular modelling departments. The research activities are applied in an integrated manner (both departments) to the design of molecules with potential therapeutic applications, mostly in the field of cancerology and neurosciences. Those advances have led to the recent development of chemolibraries and to close collaborations with biologists and pharmacologists. Numerous works are also closely linked to industrial partners
The overall objective is to find the first non-peptide ligands of a receptor coupled to G protein (GPCR), named GPR103, whose natural ligand is a peptide, the 26RFa. The 26RFa is a new neuropeptide of the RFamide family, recently isolated from the brain of the frog, then cloned in humans and rats (Inserm U982, Rouen). Furthermore, the search for a receptor of this peptide led to the identification of an orphan GPCR, the GPR103. Neuroanatomical studies have revealed that the intracerebroventricular administration of 26RFa induces a dose-dependent increase in food consumption in mice indicating that 26RFa could play an important role in the control of food intake in vertebrates.

Furthermore, the 26RFa was synthesized (Inserm U982, Rouen) and its 3D structure has been determined by NMR (UMR 6014 CNRS, Rouen). This study has shown a conformational change of the peptide according to medium properties. Other related peptides and pseudo-peptides were synthesized (Inserm U982, Rouen) and exhibit interesting pharmacological profiles in terms of affinity and activity. It is therefore essential to analyze all conformations of these peptide ligands in order to define a common bioactive conformation in relation to their pharmacological profile (Ligand Based Drug Design).

In parallel, the model of the receptor will be built by sequence homology approach using GPCRs family members, whose 3D structure is already known. This model enables the analysis of potential ligand-receptor interactions (Structure Based Drug Design).

Using these two approaches, the chemical library of CERMN (12200 compounds) will be screened out to identify the first non-peptide ligands for GPR103 (hits). In the literature, it is now clearly recognized that the combination of these two approaches is one of the most effective approaches to identify new non-peptide ligands

Titulaire d’un master recherche en modélisation moléculaire ou biophysique, le (la) candidat(e) devra posséder une expérience en modélisation moléculaire. Autonome et rigoureux, le (la) candidat(e) devra être ouvert(e) aux travaux à l’interface modélisation-chimie-biologie.

Candidates must have a master in organic or medicinal chemistry and be experienced in multi-steps organic synthesis, ideally in heterocyclic chemistry. The ability to work independently in a multidisciplinary team is essential as well as interest about chemistry/biology interface work.




Date limite de dépôt de candidature / Deadline

25/06/2010

CERMN

5 rue Vaubénard 14032 Caen cedex

: jana.sopkova@unicaen.fr

: +33 02 31 56 68 21


Unité de recherche d’accueil 

Laboratoire de Microbiologie de l’Environnement (LME)

EA956, IFR146, USC INRA2017


Sujet de thèse

Caractérisation des petits ARNs non codant chez Enterococcus faecalis et faecium, germes pathogènes opportunistes majeurs.

Characterization of small non coding RNAs in Enterococcus faecalis and faecium, two major opportunistic pathogens.









La thématique majeure du Laboratoire de Microbiologie de l’Environnement (LME), soutenue par l’INRA (Département MICA pour « Microbiologie et Chaîne Alimentaire ») et par la MSTP (DS10), concerne l’étude de la résistance aux stress et l’analyse d’une relation possible entre celle-ci et la virulence chez Enterococcus faecalis, germe pathogène opportuniste. L’équipe est composée de 8 enseignants chercheurs à l’Université de Caen Basse Normandie et de 2 techniciennes. La démarche expérimentale vise à étudier les mécanismes de la tolérance aux stress, la régulation des gènes impliqués dans ces réponses et dans la virulence d’E. faecalis par des approches transcriptomiques et protéomiques
Ces dernières années, des petits ARN non-codant (sncRNAs) ont été identifiés comme des régulateurs clés de plusieurs processus cellulaires chez des organismes eucaryotes. Depuis peu, la caractérisation de sncRNAs chez les bactéries connaît un réel engouement. En effet, des sncRNAs bactériens sont capables de s’apparier à d’autres ARN, former des complexes avec des protéines ou des acides nucléiques. Certains apparaissent impliqués dans la réponse aux stress et divers métabolismes laissant supposer qu'ils pourraient également jouer un rôle central dans la pathogénicité de nombreux germes.

Enterococcus faecalis et faecium sont des membres naturels de la microflore digestive de l’homme. Toutefois, certaines souches peuvent devenir pathogènes et provoquer des infections du tractus urinaire, des bactériémies, des infections intra-abdominales ou des endocardites. De plus, l’acquisition croissante d’antibiorésistances contribue à leur émergence en tant que pathogènes nosocomiaux importants. Bien que les séquences génomiques de souches d’entérocoques soient accessibles, aucun ARN présentant des fonctions régulatrices n’a été mis en évidence. Ainsi, l’identification et la caractérisation des sncRNAs comme nouveaux régulateurs de l’expression de gènes de virulence chez E. faecalis et faecium constituent l’objectif principal de cette thèse et se décompose en 3 étapes majeures :

  • Une recherche des sncRNAs par hybridation de type « tiling arrays »

  • Une caractérisation fonctionnelle de quelques sncRNAs en réalisant des souches mutantes

  • Une recherche des gènes régulés par ces sncRNAs par des approches bionformatiques, transcriptomiques et protéomiques

Ce projet représente la première étude globale et fonctionnelle d’ARN régulateur chez les entérocoques et il est probable que les résultats attendus de ce travail fourniront des éléments de compréhension sur les mécanismes qui permettent à un germe commensal de devenir un redoutable pathogène


The major theme of the “Laboratoire de Microbiologie de l’Environnement” (LME), supported by INRA (“MICA” department for "Microbiology and Food Chain") and the MSTP (DS10), is the study of the stress resistances and the analysis of a possible relationship between these resistances and the virulence of the opportunistic pathogen Enterococcus faecalis. The team is composed of 8 senior scientists-teachers at the University of Caen Basse Normandie and 2 technicians. The experimental approach is to study the mechanisms of stress tolerance, the regulation of genes involved in these responses as well as in the virulence of E. faecalis by transcriptomic and proteomic approaches
These last years, small non coding RNAs (sncRNAs) have been identified as key regulators for several cellular metabolisms especially in eukaryotes organisms. Since recently an infatuation arises for the characterization of bacterial sncRNAs. Indeed, these last are able to form complex with other RNA, to interact with proteins or nucleic acids. Some are involved in the stress response as well as in various metabolisms that strongly suggests that they could play an important role in the pathogenicity of many bacteria.

Enterococcus faecalis and faecium are members of the natural flora of human gastro-intestinal tract. However, some strains can become virulent and provoke urinary tract infections, bacteremia, intra-abdominal infections or endocarditis. Moreover, the development of antibiotic resistances in these microorganisms is in favour of their emergence as an important nosocomial pathogen. Despite the availability of the genomic sequences of several strains, none RNA with regulatory function has been shown in enterococci. Then, identification and characterization of sncRNAs as new regulators of virulence genes in E. faecalis and E. faecium are the main goal of this project and can be divided in 3 major parts:

  • research of sncRNAs by “tiling arrays” hybridizations

  • functional characterization of some interesting sncRNAs by using corresponding mutant strains

  • identification of target genes by bioinformatic, transcriptomic and proteomic approaches

This project is the first global and functional study of regulatory RNAs in enterococci and the expected results will probably give new knowledge about mechanisms that could explain how a comensal bacterium can become a dangerous pathogen.


Le candidat, titulaire d’un M2R, devra posséder une bonne expérience pratique dans les domaines de la microbiologie et de la biologie moléculaire. La maitrise des techniques de PCR, de clonage, de mutagénèse, d’extraction d’acides nucléiques est souhaitable. De plus, la connaissance des systèmes de régulations de l’expression des gènes chez les procaryotes serait un atout supplémentaire


The candidate, holder of a M2R, must have good experience in the fields of microbiology and molecular biology. Control of PCR techniques, cloning, mutagenesis, extraction of nucleic acids is desirable. In addition, knowledge of regulation of gene expression in prokaryotes would be an added advantage.




Date limite de dépôt de candidature / Deadline

25/06/2010

Laboratoire de microbiologie de l’environnement
EA 956 USC INRA 2017
Université de Caen Basse Normandie
Esplanade de la Paix
14032 Caen Cedex - France
jean-christophe.giard@unicaen.fr
 +33 02 31 56 54 10




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