Les mécanismes de l’immunité
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Les mécanismes de l’immunitéI. Le soi et le non soi 1. Définition du soi biologique Le soi d'un individu donné représente l'ensemble des organes, tissus, cellules et molécules de cet individu. Dans le cas normal. Le soi ne déclenche pas de réaction immunitaire. Le non soi se définit par opposition au soi: il s’agit de tout ce qui ne fait pas partie du soi, c'est à dire les éléments étrangers et certaines cellules ou molécules de l'individu lui-même. 2. Les éléments responsables de la distinction soi et du non soi 2.1. L'identité du soi Toutes les molécules d'une certaine taille sont susceptibles d'être reconnues par les éléments du système immunitaire. Il s'agit en particulier des protéines, résultat de l'expression du génome. Un individu se distingue d’un autre individu par l'ensemble de ces molécules, qui sont appelées des antigènes. Un antigène est une molécule capable de provoquer une réponse immunitaire. Chaque antigène comporte plusieurs parties qui sont responsables de la réaction immunitaire : ce sont des déterminants antigéniques. L'identité du soi est assurée par un ensemble de molécules; les principales sont le système ABO et le CMH (complexe majeur d’histocompatibilité) , appelé HLA (human leucocyte antigen) pour les humains, car découvert pour la première fois sur des leucocytes humains (J. Dausset 1954- Prix Nobel). Le CMH est un ensemble de glycoprotéines membranaires présentes sur toutes les cellules (sauf les hématies dépourvues de noyau ; ABO !), et spécifiques de l'individu, codées par un ensemble de gènes situés sur la 6ème paire de chromosomes.(poly 1, livre p.274) . J. Dausset avait constaté que le taux de survie d'un greffon peut-être voisin de 100% quand une parenté étroite existe entre le donneur et le receveur (dans le cas des vrais jumeaux, il est toujours de 100%) . Cette constatation l'a conduit a envisager l'existence de "groupes tissulaires", comparables aux groupes sanguins. Ces groupes sont définis par des molécules (des glycoprotéines) portées par la membrane de toutes nos cellules. . Les glycoprotéines du CMH sont codées par des gènes ( informations chromosomiques) situés dans une zone précise du chromosome 6. Pour simplifier, nous considèrerons que cette zone comprend 4 gènes (A, C,B, D dans cet ordre). Ces gènes ont trois propriétés essentielles : - ils peuvent exister chez les différents individus sous plusieurs formes (= allèles) , notées A1 ,A:2,...B1 ,B2.... - tous les allèles s'expriment (c a d permettent la fabrication des glycoprotéines correspondantes) - les 4 gènes sont liés et sont transmis de parents à enfants. Le nombre de combinaisons différentes que l'on peut rencontrer dans l'espèce humaine atteint plusieurs milliards . La combinaison des glycoprotéines codées par les gènes du CMH est caractéristique de chaque individu: elle constitue une sorte de carte d'identité cellulaire. Les marqueurs des hématies (groupes sanguins A, B, AB , O et Rhésus). . Chacun des 4 groupes sanguins (A, B, AB et O) du système ABO est caractérisé par la présence (ou l'absence dans le cas du groupe O) de un ou deux types de molécules qui sont des glycoprotéines (appelées aussi agglutinogènes) . . De même la présence d'un autre marqueur à la surface des hématies, appelé facteur Rhésus, détermine le groupe Rhésus positif (Rh+) ; son absence détermine le groupe Rh- Conclusion . Le "soi" est défini comme l'ensemble des organes, tissus, cellules et molécules propres à l'individu, déterminés génétiquement . Certaines molécules (CMH, groupes sanguins) sont portées par les membranes biologiques, et constituent des marqueurs biologiques définissant l'identité de l'individu 2.2.La reconnaissance du non soi Poly 2 : rejet de greffes ; livre p.279Le non-soi est constitué par l'ensemble des molécules étrangères à l'organisme ou antigènes = Ag (« qui génère son contraire »).Le système immunitaire développe contre le non-soi des réactions ayant pour conséquence sa neutralisation ou sa destruction. 2.2.1. Différents types d'antigènes. (Poly 1) Définition : substance étrangère à l'organisme susceptible de déclencher une réponse immunitaire, et de réagir spécifiquement soit avec des molécules (les anticorps), soit avec des cellules produites au cours de la réponse. .On distingue 2 catégories d'Ag : . les Ag particulaires : -cellules à CMH différents (cf. greffe); globules rouges différents (cf. transfusions) -cellule du soi modifiée (cellule infectée par un virus, cellule cancéreuse = tumorale) -virus; bactérie; champignons parasites ... . les Ag solubles (molécules libres): -toxine bactérienne -protéine étrangère L'organisme répond en réalité à une partie de l'Ag: le déterminant antigénique ou site antigénique ou épitoque . Ex: les glycoprotéines du système CMH . Un Ag peut avoir plusieurs déterminants antigéniques, deux Ag peuvent posséder les mêmes déterminants antigéniques.
 La structure des molécules HLA évoque une corbeille à fond plat dans laquelle peut se loger un fragment peptidique. Les molécules du système HLA ont la propriété de pouvoir s'associer à des fragments peptidiques présents dans la cellule et de les présenter à la surface de cette cellule. Si une cellule présente sur ses marqueurs HLA uniquement des fragments peptidiques du soi, elle ne déclenche pas de réaction immunitaire. En revanche, si ces fragments peptidiques proviennent de la fragmentation, par des enzymes, de molécules étrangères à la cellule, les complexes HLA-peptide étranger (ou soi modifié), présenté à la surface de la cellule font que le système immunitaire reconnaît celui-ci comme non-soi. . De même, les cellules cancéreuses (où l'expression du génome est fortement perturbée), les cellules subissant des mutations, les cellules mortes ou altérées expriment des molécules différentes des molécules normales du soi. Ces molécules du soi altéré sont également reconnues comme non-soi, et les cellules qui les représentent sont la cible du système immunitaire. Conclusion : Maintenir son intégrité est: - discriminer soi et non-soi = distinguer ses propres molécules des molécules étrangères (=Ag) - éliminer les éléments antigéniques . - l'immunité est la protection du soi . Les maladies auto- immunes sont dues à une anomalie de fonctionnement du système immunitaire: celui-ci ne reconnaît plus certains éléments du soi et les considère comme des antigènes; par conséquent, il les détruit. La sclérose en plaques maladie caractérisée par une dégénérescence des fibres nerveuses est une maladie auto immune due à une destruction de la myéline. Le diabète insulino-dépendant est également une maladie auto immune. II. Les bases de l’immunocompétence L'immunocompétence est la faculté de distinguer le soi du non soi. Elle est acquise lorsque les cellules du système immunitaire possèdent les récepteurs nécessaires à la reconnaissance du non soi.
poly 3Les cellules du système immunitaire sont les leucocytes (ou globules blancs). Suivant leur aspect au microscope on distingue:
poly 3 Les leucocytes, comme toutes les autres cellules du sang (hématies, plaquettes), naissent dans la moelle osseuse, à partir de cellules souches totipotentes qui se renouvellent toute la vie. Les leucocytes se différencient, puis deviennent matures dans les organes lymphoïdes centraux: - la moelle osseuse pour les granulocytes, monocytes et lymphocytes B (B pour "bone"); -le thymus pour les lymphocytes T (T pour "thymus) Les lymphocytes et les macrophages s'accumulent dans les organes lymphoïdes périphériques (ganglions lymphatiques, rate), lieux de départ des réactions immunitaires spécifiques. (livre p.275)
Poly 4 et 9 La propriété de distinguer le non-soi. ou immunocompétence, est acquise lorsque les lymphocytes fabriquent, au cours de leur maturation, des récepteurs membranaires spécifiques: chaque lymphocyte porte un type unique de récepteur capable de reconnaître un déterminant antigénique. 3.1. Les récepteurs des lymphocytes B. Ce sont des anticorps membranaires. Ces protéines ou immunoglobulines sont constituées de 4 chaînes peptidiques semblables 2 à 2 (2 lourdes, 2 légères). Chaque chaîne comporte une région constante (la même pour tous les anticorps d'un même type) et une région variable (dont les séquences d'acides aminés diffèrent d'un anticorps à l'autre) . Leur structure spatiale évoque la tonne de la lettre Y: - la branche impaire du Y, formée de régions constantes, est notée Fc (fragment constant) - les deux branches symétriques se terminent par des régions variables et constituent un site de reconnaissance spécifique pour un déterminant antigénique donné (on les note Fab. ab pour " antigen binding"). La combinaison avec l'antigène résulte à la fois de la complémentarité spatiale et l'affinité chimique entre anticorps et antigène (liaisons de faible énergie). Grâce à leur région variable, les anticorps membranaires reconnaissent donc directement le non soi. Les chaînes polypeptidiques de l'anticorps sont synthétisées a partir d'un gêne morcelé en plusieurs fragments; dans un lymphocyte donné, l'assemblage de certains des fragments géniques crée une combinaison originale, et par conséquent gouverne la synthèse d'un anticorps unique qui ne se retrouve pas dans un autre. On peut donc dire que chaque LB qui vient de subir sa différenciation est unique et exprime une seule catégorie d'anticorps. I1 est spécifique d'un antigène donné. La reconnaissance entre les anticorps portes par un LB et son déterminant antigénique se fait directement, par complémentarité Les LB peuvent secréter leurs anticorps dans le sang. On appelle ces anticorps circulants des immunoglobulines. Il reconnaissent le même déterminant antigénique que les anticorps de la membrane du lymphocyte.
Ce sont des protéines constituées de 2 chaînes polypeptidiques, comportant chacune une région constante enchâssée dans la membrane plasmique et une région variable tournée vers l'extérieur. Les récepteurs T ne reconnaissent l'antigène que s'il est associé à une molécule du système HLA. Le déterminant antigénique présenté par la molécule de HLA est pris en sandwich comme une "saucisse dans un hot dog".Les récepteurs T effectuent donc une double reconnaissance (Ag + HLA), et ne peuvent donc intervenir qu'à l'issue d'un contact avec une cellule de l'organisme leur présentant le soi modifié (cellule présentatrice de l'antigène = CPA) (poly 5)
La diversité du répertoire immunologique est telle qu'on est obligé de penser que certaines cellules immunitaires possèdent des récepteurs capables de reconnaître les molécules du soi. Cependant aucune réaction immunitaire n'est alors déclenchée (= tolérance au soi) 4.1. Sélection médullaire des clones de LB: simple sélection. Dans la moelle osseuse les LB portant des anticorps se liant aux molécules HLA du soi sont éliminés, les autres sont sélectionnés positivement. 4.2. Sélection thymique des clones de L T: double sélection. Dans la zone corticale du thymus, les L T portant des récepteurs T reconnaissant les molécules HLA du soi sont sélectionnés, les autres sont éliminés. Dans la zone médullaire du thymus, les L T portant des récepteurs T reconnaissant des peptides du non-soi sont sélectionnés, les autres sont éliminés. La tolérance au soi est ainsi acquise par une élimination permanente de LB et de LT autoréactifs. Ce système de sélection peut présenter des dérèglements, exemple: les maladies auto-immunes où les réactions immunitaires sont dirigés contre les molécules du soi. III. Déroulement de la réponse immunitaire La reconnaissance par les cellules immunitaires d'antigènes du non-soi ou du soi modifié déclenche des réponses immunitaires que l’on peut classer en deux catégories: - des réactions non spécifiques lorsqu'elles sont indépendantes de la nature de l'antigène, - des réactions spécifiques lorsqu'elles sont dirigées contre un antigène donné.
 La réponse immunitaire non spécifique se déroule dans les tissus, sur les sites de l'infection, et s'accompagne le plus souvent d'une réaction inflammatoire.
La phagocytose est l’œuvre de cellules spécialisées ou phagocytes: macrophages résidant dans les tissus et leucocytes du sang (granulocytes neutrophiles, monocytes). Ces derniers, attirés par chimiotactisme dans les zones infectées, peuvent traverser la paroi des capillaires (phénomène de diapédèse). La phagocytose initie la réponse spécifique. C  ertains résidus de l'antigène (les déterminants antigéniques) s'associent à des molécules du système HLA (dans le réticulum et l'appareil de Golgi des macrophages), puis sont exposés à la surface de la membrane de ces macrophages qui vont ainsi présenter l'antigène à d'autres cellules immunitaires. Ce complexe "HLA-déterminant antigénique" (=soi modifié) est reconnu par les seuls lymphocytes T possédant un récepteur spécifique; la réponse immunitaire spécifique se trouve alors déclenchée. 1.2. Le système du complément. Le système du complément comporte 9 protéines principales présentes dans le plasma. L'activité lytique du complément (sur une cellule étrangère ou anormale, ou sur une bactérie) est obtenue à l'issue d'un processus enzymatique entraînant une cascade de réactions entre ses composants. La présence de complexes immuns (réponse spécifique !) initie les réactions: - la fixation des anticorps sur les antigènes membranaires de la cellule à lyser provoque un changement de la configuration de leur fragment constant. Les anticorps acquièrent ainsi une activité enzymatique et déclenchent une première réaction dont le substrat est une mo1écule du complément. - des réactions en chaîne aboutissent à la fixation de certaines protéines du complément dans les membranes des cellules sur lesquelles sont fixés les anticorps. Ces "complexes d'attaque membranaire" (cylindres creux de 10 nm) perforent les cellules et provoquent leur lyse. 
livre 272 . Elle résulte de l'action de diverses substances: les unes produites sur le site de l'infection par les tissus lésés, d'autres sécrétées par les cellules immunitaires sensibilisées, d'autres encore issues du complément activé. . Elle comporte 4 aspects caractéristiques: - rougeur et chaleur liées à la dilatation des capillaires sanguins, - gonflement (oedème) dû à la fuite de plasma dans les tissus, - douleur due à l'excitation des nocicepteurs par la pression. L'inflammation apparaît comme un phénomène très "utile" à l'organisme, qui prépare la réparation des tissus lésés et surtout oriente les éléments actifs du système immunitaire vers les lieux de l'infection.
Elle comporte 3 étapes principales et nécessite une coopération entre les cellules immunitaires.
.  La réponse immunitaire spécifique débute lors de la reconnaissance de l'antigène par les leucocytes, généralement au niveau des organes lymphoïdes périphériques (ganglions lymphatique, rate ...)Cette reconnaissance aboutit à la sélection des clones de lymphocytes possédant les récepteurs membranaires complémentaires des déterminants antigéniques (sélection clonale): - les lymphocytes B sont sélectionnés directement par les antigènes libres ou exposés à la surface des cellules étrangères; des cellules infectées ou des virus; - les lymphocytes T sont sélectionnés au contact de cellules présentatrices de l'antigène (essentiellement des macrophages mais aussi d'autres cellules immunitaires comme les lymphocytes B) dans lesquelles l'association de résidus de l'antigène à des molécules du soi (molécules HLA) a pu s'effectuer (double présentation). C’est la double reconnaissance.
A l'issue de cette phase, les lymphocytes sélectionnés sont activés, mais leur nombre est peu élevé. Cette phase, qui dure 5 à 8 jours, comporte une étape de multiplication des lymphocytes activés, par mitoses successives (étape d'expansion clonale), puis une étape de différenciation au cours de laquelle certains de ces lymphocytes activés deviennent des cellules effectrices: poly 6 et 7 - les lymphocytes B évoluent en plasmocytes sécréteurs d'anticorps circulants; - les lymphocytes T8 évoluent en lymphocytes cytotoxiques (ou cytolytiques); - les lymphocytes T4 deviennent des lymphocytes auxiliaires, ou helpers, sécréteurs de protéines, les interleukines. Le rôle des lymphocytes T4 est essentiel. Les interleukines qu'ils sécrètent, véritables messagers chimiques, contrôlent la multiplication et la différenciation des différents lymphocytes Les interleukines n'agissent que sur les lymphocytes activés; en effet, le message n'est reçu que par des cellules possédant des récepteurs membranaires aux interleukines, et ces récepteurs n'apparaissent qu'à la suite du contact avec l'antigène. L'infection des lymphocytes T4 par un virus, le VIH, est à l'origine d'une grave immunodéficience, le SIDA. Au cours de cette maladie, les lymphocytes T4 sont détruits par le VIH, mais aussi par les lymphocytes T cytotoxiques. Le nombre des lymphocytes T4 baisse, et corrélativement les capacités de lutte contre divers agents infectieux (bactéries, virus, champignons, protozoaires. . .) diminuent: des maladies opportunistes et/ou certains cancers se développent alors. 2.3. La phase effectrice. (poly 8) . Deux types de réponses se développent. Leur importance et leur efficacité dépendent de la nature de l'antigène . La réponse à médiation humorale (RIMH) a pour support un clone de plasmocytes, et consiste en la sécrétion d'anticorps circulants, spécifiques du déterminant antigénique reconnu comme non-soi. Les anticorps sécrétés possèdent donc des sites de liaison à l'antigène identiques à ceux des anticorps membranaires des lymphocytes B qui ont reconnu l'antigène. La RIMH est la seule réaction possible dans le cas des antigènes solubles, et la réponse prépondérante contre la plupart des bactéries. L'association de l'anticorps et de l'antigène (= complexe immun) aboutit à la neutralisation de l'antigène, mais non à sa destruction. Aussi, la réponse humorale doit-elle être complétée par la phagocytose des complexes immuns et/ou par l'activation du complément. . La réponse à médiation cellulaire (RIMC) a pour support les lymphocytes T cytotoxiques. Elle s'exerce sur les cellules infectées par les virus ou des bactéries endocellulaires (cas du bacille tuberculeux) ainsi que sur les cellules cancéreuses ou greffées. Elle aboutit à la lyse des cellules cibles après la reconnaissance de molécules du système HLA associés à un déterminant antigénique étranger (soi modifié) ou de molécules de type HLA différentes (cas des allogreffes). Parmi les différents mécanismes de lyse, le mieux connu est celui qui met en oeuvre une protéine sécrétée par le lymphocyte. la perforine. 2.4. La réponse spécifique est mise en mémoire. (poly 9) . Lors d'un second contact avec un même antigène, la réponse immunitaire, dite réponse secondaire, est plus rapide et plus intense donc plus efficace. Ce phénomène s'explique par le fait Que, au cours de la phase d'amplification de la réponse dite primaire, de nombreux lymphocytes arrêtent leur différenciation et deviennent des lymphocytes à vie longue (cellules à mémoire) qui poursuivent leur circulation dans l'organisme. Ainsi, le nombre des cellules capables de réagir contre l'antigène "mémorisé" est considérablement augmenté et la réponse immunitaire peut intervenir, en cas de besoin, avant la multiplication ou la dissémination de l'agent pathogène dans l'organisme. . Les vaccinations sont une mise en mémoire. Les vaccins sont des préparations contenant des microbes tués, des extraits microbiens ou encore des microbes vivants (ou leur toxines) atténués par des traitements chimiques ou physiques. Ces préparations ont un pouvoir pathogène très faible, voire nul, mais sont très immunogènes. Ainsi par une réponse primaire (premier contact avec te vaccin), puis par une ou plusieurs réponses secondaires (injections de "rappel"), la vaccination augmente l'état immunitaire d'un sujet vis-à-vis d'un antigène donné. En effet, le taux des anticorps protecteurs ou le nombre de cellules à mémoire spécifiques de cet antigène étant accru, la réaction du sujet sera immédiate lors d'un éventuel contact ultérieur avec l'agent pathogène, et ce dernier sera neutralisé. . L'état immunitaire d'un sujet peut être suivi de diverses façons:
En maintenant l'intégrité de l'organisme, la réponse immunitaire assure l'équilibre du milieu intérieur. . Le mécanisme est typiquement celui d'une régulation: - des cellules réceptrices détectent la présence de molécules étrangères; - une réponse coordonnée se développe contre ces molécules (rôle des lymphocytes T4); - des cellules effectrices les éliminent (l'existence de lymphocytes suppresseurs freinant ou arrêtant les réactions immunitaires est soupçonnée). IV. Les dysfonctionnements du système immunitaire.
Ce sont des défaillances du système immunitaire.
La plupart sont héréditaires, dues à des mutations sur les autosomes ou les gonosomes. Elles affectent les cellules des deux lignées cellulaires ou le thymus (syndrome de Di George). Leur gravité dépend des cellules atteintes. Les traitements consistent en :
Ou Virus de l’Immunodéficience Humaine est un rétrovirus (virus à ARN qui possède une transcriptase inverse). La copie en DNA du code génétique du virus, ou provirus, est intégrée au génome des cellules qui portent l’antigène CD4 (dont les LT). Le virus se réplique dans les cellules en provoquant leur lyse.
La séropositivité est la présence d’anticorps anti VIH dans le sérum. Elle se manifeste 3 mois après l’infection et est décelable par le test ELISA. Suit la maladie à l’état latent qui peut durer une dizaine d’années, avec peu de symptômes. L Les réactions de l’organisme à l’infection par VIH e SIDA déclaré commence par exemple par une maladie opportuniste comme le champignon Candida albicans… 
La prévention est pour l’instant le seul moyen efficace. Si la maladie à atteint un sujet, on peut retarder son évolution par l’utilisation d’antirétroviraux, médicaments empêchant la multiplication du virus :
2. LES MALADIES AUTO-IMMUNES Elles se traduisent par une réponse inappropriée de l’organisme contre des composants du soi. 2.1. Maladies spécifiques d’organes Elles comprennent les anémies hémolytiques et des thyroïdies, mais la plus comnnue est le diabète insulino dépendant. Ce diabète concerne 0,2% de la population et est du à une attaque des cellules bêtea des ilots de Langerhans par les LT. 2.2. Maladies systémiques La réponse est dans ce cas dirigée contre de nombreuses cibles.
Dans certains cas, la réponse inflammatoire peut conduire à des effets néfaste qui conduisent à des lésions tissulaires ou à la mort. Ce sont les allergies ou hypersensibilité. Il s’agit d’une réaction contre des substances appelées allergènes. Elles peuvent être humorales ou cellulaires. On désigne par hypersensibilité immédiate les réactions anaphylactiques (contraire de prophylaxie, hyper réactions dont étouffement et mort) déclenchées dans les minutes ou les heures qui suivent le contact avec l’antigène. Les anticorps en cause sont les IgE. Elle débouche sur la dégranulation des mastocytes libérant l’histamine, qui va causer les symptômes (rhinite, asthme, rougeurs…). L’hypersensibilité retardée est à médiation cellulaire et n’apparaît que quelques jours après le contact avec l’allergène. |
emplacement de la protéine manquante
es thérapiessimilaire:
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| «l’immunité innée» (nommée ainsi parce qu’elle est présente dès la naissance), agit en ne tenant pas compte de la nature du micro-organisme... | | |
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| | «humorale» dans laquelle IL y a production d’anticorps par les plasmocytes et l’immunité cellulaire où interviennent les lymphocytes... | |
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