Cas N° 01 : Lésion de néoplasie intra-épithéliale (dysplasie) 8








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Points à retenir

L’adénome pylorique est une tumeur gastrique rare, mais peut-être sous-diagnostiquée. Il est plus fréquemment diagnostiqué chez la femme âgée, à un âge moyen de 70-75 ans. La lésion est le plus souvent localisée au niveau du corps de l’estomac et survient, pour des raisons encore mal connue, sur une muqueuse gastrique présentant fréquemment des lésions de gastrite auto-immune (dans 30 à 40% des cas).Il s’agit d’une lésion pré-cancéreuse, comportant souvent des lésions de néoplasie intra-épithéliale de bas ou de haut grade (dans 30 à 60% des cas). L’adénome pylorique est associé, au moment du diagnostic ou au cours du suivi, dans 30% des cas à un adénocarcinome intra-muqueux ou invasif. L’exérèse endoscopique de la lésion est souhaitable mais étant donné le faible nombre de cas rapportés dans la littérature et la rareté des données évolutives, la surveillance endoscopique et l’attitude thérapeutique pour ce type de lésion, ne sont pas encore codifiées.

REFERENCES

1. Vieth M, Kushima R, Borchard F, Stolte M. Pyloric gland adenoma: a clinicopathological analysis of 90 cases. Virchows Arch 2003;442:317-21.

2. Chen ZM, Scudiere JR, Abraham SC, Montgomery E. Pyloric gland adenoma. An entity distinct from gastric foveolar type adenoma. Am J Surg Pathol 2009;33:186-93.

3. Watanabe H, Jass JR, Sobin LH. Histological typing of oesophageal and gastric tumours. Springer, Berlin, Heidelberg New York. 1990.

4. Elster K. Histological classification of gastric polyps. In: Morson BC (ed) Pathology of the gastrointestinal tract. Springer, Berlin Heidelberg New York, 1976 ;p78-82.

5. Kushima R, Vieth M, Mukaisho K, Sakai R, Okabe H, Hattori T, et al. Pyloric gland adenoma arising in Barret’s esophagus with mucin immunohistochemical and molecular cytogenetic evaluation. Virchows Arch 2005;446:537-41.

6. Bakotic BW, Robinson MJ, Sturm PD, Hruban RH, Offerhaus GJ, Albores-Saavedra J. Pyloric gland adenoma of the main pancreatic duct. Am J Surg Pathol 1999;23:227-31.

7. Vieth M, Kushima R, de Jonge JPA, Borchard F, Oellig F, Stolte M. Adenoma with gastric differentiation (so-called pyloric gland adenoma) in a heterotopic gastric corpus mucosa in the rectum. Virchows Arch 2005;446:542-5.

8. Kushima R, Remmele W, Stolte M, Borchard F. Pyloric gland type adenoma of the gallbladder with squamoid spindle cell metaplasia. Pathol Res Pract 1996;192:963-9.

9. Mikami Y, Hata S, Fujiwara K, Imajo Y, Kohno I, Manabe T. Florid endocervical glandular hyerplasia with intestinal and pyloric gland metaplasia: worrisome benign mimic of “adenoma malignum”. Gynecol Oncol 1999;74:504-11.

Tableau 1 : localisation des adénomes pyloriques rapportés dans 2 grandes séries de la littérature.

Localisations

Série de Vieth et al. [1] (n=90)

Série de Chen et al. [2] (n=41)

Cardia et jonction oeso-gastrique

7 (8%)

2 (5%)

Corps

60 (66%)

19 (46%)

Antre

6 (7%)

Pylore

4 (5%)

Bulbe

7 (8%)




Duodénum

1 (1%)

19 (46%)

Cholédoque

3 (3%)




Vésicule biliaire

2 (2%)




Pancréas




1 (2%)

Cas N° 08 Jean-Yves Scoazec

Hôpital Edouard Herriot, Faculté de Médecine Lyon 2, Lyon.

Renseignements cliniques

Femme de 62 ans. Surveillance d’une gastrite chronique atrophique. Découverte endoscopique d’une lésion polypoïde située dans la région fundique, sous le cardia. Résection endoscopique par mucosectomie.

Diagnostic

Tumeur endocrine bien différenciée de l’estomac, développée dans le cadre d’une gastrite atrophique chronique avec métaplasie intestinale (type I).

Description macroscopique

Il a été communiqué une pièce de résection endoscopique mesurant 11 mm dans son plus grand diamètre. Il existait une lésion nodulaire de 6 mm de diamètre déformant la muqueuse en surface. Le fragment a été inclus en totalité en 3 sections sagittales.

Description histologique

La résection endoscopique a intéressé la muqueuse, la musculaire muqueuse et la partie adjacente de la sous-muqueuse. La muqueuse gastrique de surface était de type fundique. Elle était remaniée par des lésions de gastrite chronique peu active, avec atrophie glandulaire modérée et présence de larges foyers de métaplasie intestinale. Il existait également une hyperplasie des cellules pariétales dans les glandes fundiques et une tendance à la prolifération des glandes et à une dilatation de leur collet, rappelant ce que l’on observe dans les polypes glandulo-kystiques.

Au sein de la muqueuse, il existait une formation tumorale nodulaire de 6 mm de diamètre environ, formée par des massifs constitués de cellules de morphologie endocrine, monomorphes, à cytoplasme relativement abondant et à noyau régulier, contenant une chromatine fine. Les massifs tumoraux étaient séparés par des cloisons fibreuses bien vascularisées. Il était observé moins de 1 mitose par 10 champs à fort grandissement. Il n’était pas observé d’aspect suspect d’embole vasculaire.

La lésion occupait toute l’épaisseur de la muqueuse. Elle était au contact de la musculaire muqueuse sans l’envahir. Il n’existait pas d’envahissement de la sous-muqueuse. Les limites latérales et profonde de résection étaient en tissu sain, avec des marges satisfaisantes.

L’étude immunohistochimique confirmait la nature neuroendocrine de la prolifération tumorale, dont les cellules exprimaient de manière intense et homogène la chromogranine A et la synaptophysine. Parmi les hormones testées, incluant la gastrine, la somatostatine, la ghréline et la calcitonine, aucune n’était détectée dans les conditions techniques utilisées. L’index de prolifération, évalué à l’aide de l’anticorps MIB-1 (Ki67), était inférieur à 1%. L’immunodétection de la chromogranine A et de la synaptophysine confirmait l’existence, dans la muqueuse gastrique de voisinage, d’une hyperplasie linéaire et micronodulaire des cellules endocrines.

Commentaires

Il s’agit d’un exemple typique d’une pathologie fréquente : une petite lésion tumorale endocrine gastrique, de morphologie bien différenciée, vraisemblablement à cellules endocrines ECL (pour enterochromaffin-like cells, terme désignant les cellules spécialisées dans la sécrétion d’histamine), survenant dans un contexte de gastrite chronique atrophique fundique avec hyperplasie endocrine, chez un patient probablement consommateur d’inhibiteurs de la sécrétion acide gastrique.

Cette observation donne l’occasion de faire le point sur les stades précoces de la tumorigenèse endocrine gastrique et sur leur pathogénie, mais aussi de rappeler les principes de classification et de prise en charge des tumeurs endocrines gastriques.

Les cellules endocrines de la muqueuse gastrique

La muqueuse gastrique contient plusieurs populations de cellules endocrines, différant par leur localisation et leur fonction. Les deux principales populations sont : les cellules ECL de la muqueuse fundique, sécrétant de l’histamine (mais aussi des peptides comme la pancréastatine et le peptide YY), et les cellules G de la muqueuse antrale, sécrétant de la gastrine. Il existe d’autres types de cellules endocrines dans l’estomac, comme : (a) les cellules D, sécrétant de la somatostatine, capable d’inhiber la sécrétion de gastrine et celle d’histamine par un mécanisme paracrine, (b) les cellules D1, secrétant le VIP et le GIP, (c) les cellules entérochromaffines, sécrétant la sérotonine et la motiline, (d) les cellules sécrétant la ghréline, …

Les cellules ECL ont la particularité de donner fréquemment naissance à des lésions hyperplasiques et néoplasiques, notamment dans le contexte d’hypergastrinémies primitives ou secondaires. La classification des lésions des cellules ECL a donné lieu à de multiples travaux. Nous en rappellerons les grandes lignes.

Classification des lésions des cellules ECL

Il est aujourd’hui admis que les lésions endocrines gastriques à cellules ECL se développent selon une séquence hyperplasie-dysplasie-néoplasie qui a été bien caractérisée à la fois chez l’homme et dans des modèles animaux [1]. Une classification histopathologique a été proposée et validée [2] pour refléter ce concept et souligner l‘augmentation progressive du risque de malignité associé à la progression des lésions histologiques.

Les lésions hyperplasiques sont réparties en plusieurs sous-groupes [2, 3] (tableau 1): (a) hyperplasie simple, caractérisée par une augmentation significative du nombre de cellules endocrines, qui restent cependant dispersées ou regroupées en amas très localisés de moins de 5 cellules, (b) hyperplasie linéaire, définie par la présence d’au moins deux rangées continues de 5 cellules endocrines ou plus, de localisation strictement intra glandulaire, par mm linéaire de muqueuse, (c) hyperplasie micronodulaire, définie par la présence d’amas nodulaires de 5 cellules endocrines ou plus, de localisation inter-glandulaire, (d) hyperplasie adénomatoïde, caractérisée par la juxtaposition de plusieurs micronodules adjacents. Les lésions dysplasiques sont définies par la tendance à la fusion de micronodules endocrines initialement indépendants et à l’apparition progressive d’un stroma propre. Les lésions considérées comme authentiquement néoplasiques correspondent à des tumeurs endocrines localement invasives. Leur classification s’effectue selon les critères de la nouvelle classification OMS 2010 des tumeurs endocrines digestives (en indiquant la classification 2000 entre parenthèses, pour faciliter la transition aux cliniciens !) (Tableau 2) et leur stadification s’effectue selon les critères TNM.

Pathogénie des lésions des cellules ECL

L’hyperplasie des cellules ECL est habituellement une réponse à l’existence d’une hypergastrinémie, secondaire ou primitive. Pour comprendre le lien entre hypergastrinémie et cellules ECL (4), il faut rappeler les mécanismes régulant la sécrétion acide gastrique.

Hypergastrinémie et hyperplasie des cellules ECL

La sécrétion acide est une composante essentielle du rôle joué par l’estomac dans la digestion des aliments. Elle est assurée par une population de cellules épithéliales spécialisées, les cellules pariétales, dont la distribution est restreinte à la muqueuse fundique (ou oxyntique, selon la nomenclature anglo-saxonne), qui tapisse le corps gastrique et la grosse tubérosité. Les cellules pariétales sont caractérisées par le développement d’un canalicule intra-cellulaire, formé aux dépens de la membrane apicale ; la paroi de ce canalicule contient de grandes quantités d’une pompe à protons, capable d’excréter à l’extérieur de la cellule de grandes quantités d’ions H+. La sécrétion des ions H+ par les cellules pariétales gastriques est étroitement régulée [4]. Elle est notamment stimulée par l’acétylcholine, l’histamine et la gastrine. L’acétylcholine provient des terminaisons nerveuses localisées dans la muqueuse gastrique. L’histamine agit par un mécanisme paracrine ; elle est sécrétée au voisinage des cellules pariétales par une population de cellules endocrines spécialisées, les cellules entérochromaffines-like (ECL), localisées au fond des glandes de la muqueuse fundique. L’histamine agit sur les cellules pariétales par le biais de la stimulation d’un récepteur spécifique de type H2. La gastrine agit par un mécanisme hormonal. Elle est produite dans l’antre gastrique par une population de cellules endocrines spécialisées, les cellules G; la sécrétion physiologique de gastrine est induite par l’augmentation du pH antral. La gastrine a plusieurs effets complémentaires: (a) elle stimule directement les cellules pariétales pour augmenter la sécrétion d’ions H+, (b) elle stimule la sécrétion d’histamine par les cellules ECL de la muqueuse fundique, (c) elle exerce un rôle trophique sur les cellules ECL, vis-à-vis desquelles elle se comporte comme un facteur de croissance et de prolifération. Physiologiquement, la production de gastrine s’élève chaque fois que la sécrétion acide gastrique est insuffisante. Ce mécanisme est amplifié lors des atrophies de la muqueuse gastrique fundique, telles que celles observées au cours de la maladie de Biermer : la disparition des cellules principales entraîne une diminution de la production d’acide par l’estomac ; cette achlorhydrie entraîne à son tour une augmentation réactionnelle de la production de gastrine ; l’hypergastrinémie qui en résulte provoque une hyperstimulation des cellules ECL et une augmentation progressive de leur nombre : c’est elle qui est responsable de l’hyperplasie des cellules ECL, première étape du processus de tumorigenèse endocrine gastrique.

Les hypergastrinémies secondaires à l’atrophie gastrique sont extrêmement fréquentes et banales. Au contraire, les hypergastrinémies primitives, dues à une production excessive de gastrine par des cellules endocrines tumorales, comme au cours du syndrome de Zollinger-Ellison, sont exceptionnelles. Elles entraînent le même phénomène d’hyperplasie des cellules ECL, susceptible de favoriser l’émergence de lésions authentiquement néoplasiques.

Traitements anti-acides et cellules endocrines gastriques

Les médicaments anti-acides actuellement commercialisés agissent à deux niveaux pour bloquer le processus de sécrétion acide par les cellules pariétales [1]: (a) les anti-histaminiques H2 agissent indirectement en bloquant la stimulation des cellules pariétales par l’histamine, elle-même produite localement par les cellules ECL, (b) les inhibiteurs de la pompe à protons agissent directement en bloquant le système de transport impliqué dans la sécrétion des ions H+ par les cellules pariétales. En diminuant la sécrétion acide, ces médicaments, s’ils sont efficaces, sont susceptibles d’induire une hypergastrinémie secondaire. Il existe des signes histologiques suggérant la prise d’anti-sécrétoires dans l’observation présentée : hyperplasie des cellules pariétales (5, 6), aspect d’hyperplasie glandulo-kystique dans la muqueuse de voisinage [7]. Peut-il exister un lien entre la prise d’anti-acides, probable chez cette patiente, et la survenue d’une tumeur endocrine ?

Des études toxicologiques chez l’animal avaient fait craindre un risque d’augmentation de la survenue de tumeurs endocrines chez les patients consommant des traitements anti-acides : l’impact sur la santé publique aurait pu être majeur, puisque ces médicaments font partie des médicaments les plus consommés. Heureusement, ce risque a été clairement surestimé. Il existe désormais un recul important et des séries bien documentées permettant d’évaluer correctement les effets des traitements anti-acides au long cours sur les cellules ECL gastriques [8-10]. Les seules lésions observées sont des lésions d’hyperplasie endocrinienne, le plus souvent linéaire ou micro nodulaire, exceptionnellement adénomatoïde. Elles sont observées, selon les séries et les pathologies associées, chez 10 à 48% des patients sous traitement anti-acide au long cours ; la sévérité et l’incidence des lésions sont comparables sous traitement par anti-H2 ou par inhibiteurs de la pompe à protons. Aucune lésion endocrine interprétée comme dysplasique ou néoplasique n’a été rapportée, en dehors de quelques cas exceptionnels de tumeurs endocrines bien différenciées chez des malades présentant une prédisposition génétique (notamment dans le cadre de syndrome de néoplasie endocrinienne multiple de type 1, NEM1)[4].

Le mécanisme des lésions d’hyperplasie des cellules ECL observées au cours des traitements anti-acides chez l’homme est discuté. Une première hypothèse est qu’elle est, comme chez le rat, la conséquence de l’hypergastrinémie secondaire à la diminution de la sécrétion acide induite par le traitement. Toutefois, l’hypergastrinémie observée sous traitement anti-acide chez l’homme est habituellement modeste et probablement insuffisante pour expliquer l’hyperplasie endocrinienne. Une deuxième hypothèse est qu’il ne s’agisse en fait que de lésions secondaires associées à l’atrophie glandulaire. En effet, les lésions d’hyperplasie des cellules ECL observées au cours des traitements anti-acides sont plus fréquentes chez les patients âgés de plus de 60 ans et en cas d’association à une gastrite chronique active à Helicobacter pylori [8, 9, 11]. L’hyperplasie des cellules ECL serait donc largement indépendante de l’hypergastrinémie et les aspects histologiques observés seraient artificiellement majorés par l’atrophie des autres populations épithéliales normalement présentes dans les glandes fundiques [11].

Tumeurs à cellules ECL : leur place dans le cadre des tumeurs endocrines gastriques

Les tumeurs à cellules ECL sont les plus fréquentes des tumeurs endocrines gastriques. Celles-ci sont classées en trois groupes, en fonction du contexte clinique, identifiables notamment grâce à l’étude histologique de la muqueuse gastrique non tumorale [12]:

- les tumeurs endocrines de type I, fréquentes, sont associées à une gastrite atrophique chronique; elles sont toujours à cellules ECL ; elles sont de petite taille, multiples, souvent superficielles à l’examen histologique et de bon pronostic : le risque de dissémination ganglionnaire est très faible. Les biopsies en muqueuse fundique macroscopiquement normale sont indispensables : elles confirment l’existence d’une gastrite chronique atrophique associée à une hyperplasie des cellules ECL de degré variable, alors que la muqueuse antrale est histologiquement normale, en dehors d’une hyperplasie des cellules G à gastrine, qui ne peut être identifiée que par immunohistochimie

- les tumeurs endocrines de type II surviennent dans un contexte de syndrome de Zollinger-Ellison. Elles sont rares, également toujours formées par des cellules ECL ; elles sont de bon pronostic ; leur présentation endoscopique et histologique est similaire à celle des tumeurs de type I ; la muqueuse fundique de voisinage est le siège de lésions de gastropathie hypertrophique avec hyperplasie des cellules ECL

- les tumeurs endocrines de type III, sporadiques, sont rares, uniques, souvent invasives. La muqueuse non tumorale ne présente pas d’hyperplasie des cellules ECL ni de lésions de gastrite chronique atrophique ou de gastrite hypertrophique. Les tumeurs de ce type sont exceptionnellement à cellules ECL. Elles sont souvent agressives, avec un risque de dissémination métastatique ganglionnaire important.

Il est extrêmement important de bien distinguer les trois types de tumeurs endocrines gastriques afin d’évaluer correctement les risques évolutifs : faible risque de malignité pour les types I et II, risque élevé pour le type III, et déterminer la stratégie thérapeutique la plus adaptée : résection endoscopique des lésions les plus volumineuses et surveillance régulière pour les tumeurs de type I et II, gastrectomie avec curage ganglionnaire pour les tumeurs de type III.
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