Cas N° 01 : Lésion de néoplasie intra-épithéliale (dysplasie) 8








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HISTOSEMINAIRE CARREFOUR PATHOLOGIE 2010
« PATHOLOGIE OESOPHAGIENNE ET GASTRIQUE :

LESIONS NEOPLASIQUES PRECOCES »
24 NOVEMBRE 2010


Coordination : Jean-François FLEJOU

Avec la participation de :

Denis Chatelain, Jean-Yves Scoazec, Magali Svrcek

Sommaire
Introduction 3

Cas N° 01 : Lésion de néoplasie intra-épithéliale (dysplasie) 8

malpighienne de bas grade (grade 1 à 2) de l’œsophage

Denis Chatelain

Cas N° 02 : Dysplasie de haut grade dans un œsophage de Barrett 18

(endobrachyoesophage) en métaplasie intestinale. Noter le phénotype

« fovéolaire » de la dysplasie

Jean-François Flejou

Cas N° 03 : Adénocarcinome intramuqueux de l’œsophage (pT1m2), 21

développé dans un œsophage de Barrett (endobrachyoesophage)

en métaplasie intestinale. Présence dans la muqueuse métaplasique

de lésions de dysplasie à la partie profonde des cryptes

Jean-François Fléjou

Cas N° 04 : Léiomyome de l’œsophage 30

Jean-Yves Scoazec

Cas N° 05 : Lésion de néoplasie intra-épithéliale (dysplasie) de haut 40

grade, se présentant comme un adénome plan, développée dans

une gastrite chronique atrophique avec métaplasie intestinale

Magali Svrcek

Cas N° 06 : Foyer d’adénocarcinome à cellules indépendantes en 53

bague à chaton, intra-muqueux (pT1a), survenant dans le cadre

d’un syndrome de cancer gastrique héréditaire diffus avec mutation

germinale du gène CDH1

Magali Svrcek

Cas N° 07 : Adénome pylorique gastrique, avec dysplasie de haut grade 61

Denis Chatelain

Cas N° 08 : Tumeur endocrine bien différenciée de l’estomac, développée 68

dans le cadre d’une gastrite atrophique chronique avec métaplasie intestinale (type I)

Jean-Yves Scoazec

Introduction

Les cancers de l’œsophage et les cancers de l’estomac sont des cancers fréquents, et qui restent de mauvais pronostic. Ils sont le plus souvent précédés par des lésions pré-cancéreuses, qu’il importe de savoir diagnostiquer. Même si pour la plupart d’entre elles ces lésions ne sont pas détectées dans le cadre de programme de surveillance ou de dépistage, les pathologistes sont amenés à les reconnaître de façon non exceptionnelle dans leur recrutement « de routine ». Lorsque ce diagnostic est porté avec certitude, un traitement d’exérèse est généralement effectué. Il peut s’agir d’un traitement chirurgical « classique », mais de plus en plus souvent c’est un traitement local qui est décidé. Celui-ci peut consister en une méthode « destructive », telle que le Laser ou la thérapie photodynamique, méthodes ayant l’inconvénient de ne pas permettre la confirmation histologique du diagnostic et surtout l’établissement du stade de la maladie. Mais c’est souvent une exérèse endoscopique locale qui est effectuée ; il importe de prendre en charge de façon très rigoureuse ces prélèvements, pour confirmer le diagnostic et le stade des lésions pré-cancéreuses, et reconnaître une éventuelle lésion infiltrante déjà présente, qui sera alors le plus souvent une lésion superficielle, dont le degré d’infiltration devra être déterminé très précisément, afin de décider un éventuel traitement chirurgical complémentaire. Pour l’ensemble de ces lésions, il importe d’utiliser des critères diagnostiques stricts, et des classifications validées et reconnues internationalement.

Les lésions pré-cancéreuses peuvent s’observer dans l’œsophage en muqueuse malpighienne et en muqueuse glandulaire métaplasique d’un œsophage de Barrett (ou endobrachyoesophage). Les classifications de ces types histologiques différents n’ont pas été harmonisées, et il persiste donc une certaine ambiguïté dans leurs dénominations et classifications, malgré la nouvelle classification de l’OMS, qui vient d’être publiée [1]. Dans l’estomac, seules des dysplasies glandulaires sont observées, mais dans des circonstances variées, aboutissant à des lésions macroscopiques et histologiques dont le spectre est assez large. Ces types de lésions précancéreuses épithéliales de l’œsophage et de l’estomac sont listées dans le tableau 1, rédigé d’après le chapitre introductif de la classification de l’OMS [1]. Il faut noter que manque dans ce tableau la dysplasie « à cellules caliciformes » observée dans l’estomac dans le contexte particulier et rare des formes familiales de cancer gastrique liées à une mutation germinale du gène CDH1, pourtant très bien décrites dans un autre chapitre du traité de l’OMS. Cette entité fait l’objet d’un des cas du séminaire.

Au cours de ce séminaire, les différents types de lésions pré-néoplasiques œsophagiennes et gastriques seront envisagés. La présentation d’un cas de néoplasie intra-épithéliale malpighienne de l’œsophage traitée par mucosectomie (cas n°1) permettra de détailler classification et critères diagnostiques de cette forme moins bien connue dans le tube digestif que dans les muqueuses génitales. Deux observations de lésions néoplasiques précoces sur œsophage de Barrett (cas n°2 et 3), traitées chirurgicalement, illustreront les aspects histologiques de ces lésions, dont des formes nouvelles ont été récemment décrites. Elles seront aussi l’occasion de rappeler la classification des cancers « superficiels » digestifs, qui présente certaines spécificités dans l’œsophage de Barrett. Une présentation experte d’une lésion en apparence non liée au thème principal du séminaire, une tumeur conjonctive bénigne de la jonction oeso-gastrique (cas n°4), permettra de faire un point sur les formes « précoces » de ces tumeurs dont la connaissance a beaucoup progressé depuis la reconnaissance du concept de tumeur stromale gastro-intestinale (GIST). Dans l’estomac, trois lésions dysplasiques épithéliales exocrines très différentes seront présentées, dont la classification et la prise en charge seront exposées (cas n°5, 6 et 7). Enfin, une observation de lésion tumorale endocrine gastrique précoce (cas n°8) permettra de faire le point, dans un domaine ou de multiples classifications ont pu rendre les choses en apparence un peu confuses.

Présentation de la classification OMS 2010 des lésions pré-cancéreuses du système digestif [1] :

La nouvelle édition de la classification de l’OMS des tumeurs digestives comporte pour la 1ère fois un chapitre consacré aux lésions précancéreuses, appelées dans ce traité lésions « prémalignes ». Si ce chapitre est court, puisqu’il ne fait que 3 pages, c’est qu’il est le fruit de discussions intenses entre ses 17 co-auteurs, et d’un compromis final dont certains pourraient considérer qu’il est un peu décevant. Mais c’est un progrès important, une pierre supplémentaire dans les tentatives d’édification d’une terminologie commune entre différentes écoles de pensée des pathologistes digestifs concernant les lésions pré-cancéreuses, notamment entre pathologistes occidentaux et asiatiques.

Historiquement, le terme de dysplasie a été employé par les pathologistes digestifs pour désigner les lésions cytologiques et architecturales certaines de l’épithélium traduisant un processus néoplasique, sans signe d’infiltration de la lamina propria [2]. En 1982, Riddell et al. ont proposé une classification de la dysplasie destinée à évaluer le risque d’évolution vers le cancer des patients atteints de maladie chronique inflammatoire de l’intestin (MICI) [3]. Cette classification est rapidement devenue, dans les pays occidentaux, le standard pour classer les lésions dans les muqueuses glandulaires, œsophage de Barrett, gastrites chroniques, et aussi dans les formes polypeuses de lésions pré-cancéreuses que sont les adénomes.

Mais des limites dans l’utilisation de la classification de Riddell sont rapidement apparues : reconnaissance de la grande hétérogénéité morphologique des lésions précancéreuses digestives, difficiles à faire rentrer dans une classification unique dont le grand avantage était la simplicité, manque de reproductibilité de la classification malgré sa simplicité (ou à cause d’elle?), conceptions très différentes des critères de malignité des lésions entre les pathologistes occidentaux et japonais. Une des tentatives d’uniformisation des visions occidentale et japonaise a abouti au « système de Vienne » de classification des lésions néoplasiques du tube digestif [4]. Ce système est en fait très proche de la classification de Riddell pour sa partie qui concerne les lésions précancéreuses. Les différences sont l’introduction du terme de néoplasie non invasive, synonyme de néoplasie intra-épithéliale, à la place du terme de dysplasie, et l’apparition d’une catégorie de lésions « suspectes de carcinome invasif ». L’apparition de cette catégorie résulte des critères très différents employés par les pathologistes nord-américains et européens d’un côté, et japonais de l’autre, pour porter le diagnostic de cancer : les premiers exigent de mettre en évidence une invasion de la lamina propria, alors que les seconds tiennent compte des modifications architecturales et surtout cytologiques, sans exiger de preuve morphologique d’invasion. Cette classification, si elle a permis en théorie d’harmoniser les terminologies, na pas résolu le problème de l’importante variabilité diagnostique intra- et inter-observateur dans le diagnostic de ces lésions, en particulier pour les lésions présentant des modifications frontières entre régénération et néoplasie. Ceci n’est pas étonnant, ces lésions se développant à travers un continuum, aboutissant donc obligatoirement à un certain manque de reproductibilité lorsque les lésions sont classées dans des catégories artificielles. Autre changement important proposé par la classification de Vienne, le remplacement du terme de dysplasie par celui de néoplasie intra-épithéliale, n’a pas été réellement adopté par les pathologistes occidentaux, qui, pour leur majorité, continuent d’employer le terme de dysplasie. Il faut noter que ce terme devient de plus en plus contradictoire avec celui employé dans de nombreux organes, y compris le système digestif, dans lequel des lésions de description plus récentes emploient celui de « néoplasie intra-épithéliale », comme dans le pancréas (PanIN pour pancreatic intraepithelial neoplasia), les voies biliaires (BilIN pour biliary intraepithelial neoplasia), l’anus (AIN pour anal intraepithelial neoplasia). Au total, il y a donc deux termes différents utilisés par les pathologistes pour désigner les lésions précancéreuses du tube digestif. La classification de l’OMS recommande l’utilisation d’un de ces termes plutôt que de l’autre dans certaines circonstances, tout en reconnaissant que les deux terminologies peuvent être employées. Dans l’œsophage et l’estomac, le terme de dysplasie reste généralement le plus employé, et c’est celui qui sera utilisé dans ce texte, sauf pour les lésions de l’épithélium malpighien de l’œsophage, pour lequel le terme de néoplasie intra-épithéliale est souvent préféré, par analogie avec d’autres épithéliums malpighiens, digestif (anus), ou extra-digestifs (gynécologiques en particulier).

REFERENCES

1. Odze RD, Riddell RH, Bosman FT, Carneiro F, Fléjou J-F, Geboes K, et al. Premalignant lesions of the digestive system. In : Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND, eds. WHO classification of tumours of digestive system. IARC: Lyon 2010:10-12.

2. Scoazec J-Y. Dysplasies en muqueuses glandulaires digestives : nouvelles terminologies, nouvelles classifications. Ann Pathol 2007;27:398-416.

3. Riddell RH, Goldman H, Ransohoff DF, Appelman HD, Fenoglio CM, Haggitt RC, et al. Dysplasia in inflammatory bowel disease: standardized classification with provisional clinical applications. Hum Pathol 1983;14:931-68.

4. Schlemper RJ, Riddell RH, Kato Y, Borchard F, Cooper HS, Dawsey SM, et al. The Vienna classification of gastrointestinal epithelial neoplasia. Gut 2000;47:251-55.

Tableau 1 : lésions précancéreuses de l’œsophage et de l’estomac, d’après la classification 2010 de l’OMS (1).

Œsophage

Dysplasie associée à l’œsophage de Barrett

Adénomateuse

Non-adénomateuse

Fovéolaire

Festonnée

Dysplasie malpighienne

Estomac

Dysplasie associée à la gastrite

Adénomateuse (type 1)

Fovéolaire (type 2)

Adénome

Type intestinal

Type glandulaire pylorique

Type fovéolaire

Dysplasie associée aux polypes fundiques glandulo-kystiques

Cas N° 01 Denis Chatelain

Hôpital Nord, CHU d’Amiens, Amiens

Renseignements cliniques 

Homme de 68 ans. Pas d’antécédent particulier. Intoxication alcoolo-tabagique ancienne. Carcinome épidermoïde ORL. Au cours du bilan, découverte d’une plage érythémateuse de 10 mm de diamètre de l’œsophage, à 30 cm des arcades dentaires. Après biopsies, décision de mucosectomie.

La lame soumise correspond à un prélèvement fait sur la pièce de mucosectomie.

Diagnostic 

Lésion de néoplasie intra-épithéliale (dysplasie) malpighienne de bas grade (grade 1 à 2) de l’œsophage.

Description macroscopique 

Le prélèvement de mucosectomie n’avait pas fait l’objet d’une véritable description macroscopique. Il avait été communiqué après avoir été disposé à plat dans une cassette d’inclusion, sur une « mousse à biopsies », en plaçant la face muqueuse au dessus. Après fixation, la cassette avait été ouverte, et le prélèvement mesuré. Il ne présentait pas de particularité macroscopique. Il avait été ensuite coupé selon des sections de 2 mm d’épaisseur, et examiné en totalité sur des sections multiples de 3m d’épaisseur colorées par H&E. La lame soumise correspond à une de ces sections.

Description histologique

La pièce de résection avait intéressé la muqueuse, avec l’épithélium et la lamina propria, la musculaire muqueuse, et un secteur de sous-muqueuse. Ces différentes couches étaient bien visibles sur la section examinée. Au faible grossissement, l’épithélium paraissait un peu plus basophile dans sa partie centrale, cette zone anormale étant soulignée par un infiltrat lymphoïde de la lamina propria. L’épithélium malpighien était le siège de modifications cytologiques et architecturales intéressant son tiers inférieur et focalement ses deux tiers inférieurs. A ce niveau, on observait des cellules au noyau verticalisé, parfois élargi, atypique, hyperchromatique. Il n’y avait aucune infiltration de la lamina propria, et les limites latérales et profondes d’exérèse étaient indemnes de lésion.

L’étude immunohistochimique montrait que les cellules anormales présentaient un marquage nucléaire intense avec les anticorps Ki-67 et anti-protéine p53.

Commentaires

La néoplasie intra-épithéliale malpighienne est la principale lésion précancéreuse de l’épithélium malpighien oesophagien. Elle est définie par des anomalies architecturales et cytologiques épithéliales, de bas et de haut grade. Cette dénomination doit désormais remplacer le terme de dysplasie. Il faut cependant noter que celui-ci figure encore entre parenthèses dans la récente classification de l’OMS, qui indique donc pour les lésions développées en œsophage malpighien : néoplasie intra-épithéliale (dysplasie), de bas grade ou de haut grade [1].

Epidémiologie

La fréquence exacte des lésions de néoplasie intra-épithéliale malpighienne oesophagienne est difficile à évaluer dans la population générale. Les taux les plus élevés dans le monde sont observés dans les pays dont l’incidence du carcinome épidermoïde oesophagien est la plus importante : Chine, Iran, Afrique du Sud, Amérique Centrale. Dans les pays occidentaux, les lésions de néoplasie intra-épithéliale sont plus souvent diagnostiquées chez l’homme, à un âge moyen de 50-60 ans. Les régions françaises les plus concernées sont la Normandie (le Calvados), et le Nord-Pas de Calais.

Etiologie

Les facteurs de risque de survenue des lésions de néoplasie intra-épithéliale malpighienne sont similaires à ceux du carcinome épidermoïde oesophagien. Ils sont en fait multiples.

Dans les pays occidentaux, il s’agit essentiellement de l’intoxication alcoolique et tabagique, associé à de possibles facteurs génétiques, environnementaux et alimentaires. Dans les pays asiatiques (Chine) et du Moyen-Orient (Iran), outre des facteurs de prédisposition génétique encore non individualisés, interviennent également des facteurs alimentaires (certaines carences vitaminiques, la prise chronique d’aliments riches en nitrosamines, de poissons séchés et l’ingestion fréquente de boissons brûlantes (thé, maté) causant des lésions inflammatoires chroniques de la muqueuse oesophagienne).

L’influence de l’infection virale à papillomavirus (HPV) est encore débattue. Elle est détectée dans 20 à 40% des carcinomes oesophagiens dans certaines régions de Chine mais rarement en Occident.

Certaines pathologies sont réputées comme favorisant le développement des lésions de néoplasie intra-épithéliale et de carcinomes oesophagiens par le biais de lésions inflammatoires chroniques de la muqueuse : l’achalasie, le syndrome de Plummer-Vinson, ou sous l’influence de facteurs génétiques dans la tylose (pathologie associant une kératodermie palmo-plantaire et des lésions de papillomatose oesophagienne).

Carcinogenèse malpighienne oesophagienne

Le processus de carcinogenèse malpighienne oesophagienne est un processus multi-étapes, encore incomplètement connu. Il résulte d’une accumulation de mutations d’oncogènes et de gènes suppresseurs de tumeurs. Le processus débuterait au niveau des cellules basales de l’épithélium malpighien. L’apparition d’une mutation du gène p53 serait l’une des anomalies génétiques les plus précoces. Surviendraient ensuite des mutations des gènes FHIT (LOH 3p14) et TOC (LOH 17q25), avec, dans la progression vers des lésions de néoplasie intra-épithéliale de haut grade, la survenue de mutations sur les chromosomes 3 (LOH 3p21) et 9 (LOH 9p31) avec une surexpression de la cycline D1. L’apparition d’autres mutations avec l’amplification de proto-oncogènes (CMYC, EGFR, HST1,…) favoriserait la survenue du carcinome épidermoïde invasif. Les délais de progression des lésions de néoplasie intra-épithéliale de bas grade vers des lésions de haut grade et le cancer invasif sont encore mal connus [1].

Clinique et endoscopie

Les lésions de néoplasie intra-épithéliale n’occasionnent pas de symptômes cliniques et ne peuvent être découvertes qu’endoscopiquement. Elles ont généralement l’aspect de lésions planes, de plaques blanchâtres ou rougeâtres, d’irrégularités de la muqueuse oesophagienne, d’érosions et plus rarement de nodules. Elles peuvent également n’avoir aucune traduction macroscopique et seront alors mieux visualisées grâce à une chromo-endoscopie. Cette technique consiste en une coloration au lugol de la muqueuse, vaporisé en surface de cette dernière : les lésions de néoplasie intra-épithéliale (comme les foyers de métaplasie glandulaire, les carcinomes épidermoïdes ou les adénocarcinomes invasifs, les lésions d’oesophagite ou de leucoplasie) se présentent sous la forme de plaques incolores. Au contraire la muqueuse malpighienne normale dont les cellules contiennent du glycogène sont colorées en marron par le lugol.

De nouvelles techniques endoscopiques utilisant des optiques à très fort grossissement et des techniques spectrales ou de fluorescence sont actuellement en plein essor permettant des colorations « virtuelles » de la muqueuse œsophagienne. Elles seraient encore plus performantes dans le dépistage et le diagnostic des lésions de néoplasies intra-épithéliales. La technique NBI (narrow band imaging, Olympus) est une technique endoscopique utilisant les propriétés des bandes du spectre de la lumière visible intégrées à un système optique de haute définition. Elle permet des colorations virtuelles instantanées en sélectionnant à l’aide de filtres certaines bandes spectrales (éclairage en lumière verte ou bleue). Elle permet ainsi de visualiser les anomalies de la microvascularisation de la muqueuse. Les lésions de néoplasie intra-épithéliales prennent une coloration marron foncée et le fort grossissement permet de visualiser à leur niveau des anomalies des vaisseaux des papilles du chorion sous la forme de dilatations et de sténoses vasculaires, d’aspect contourné et serpigineux. Cinq types sont décrits, le type IV étant évocateur du diagnostic de néoplasie intra-épithéliale, le type V du carcinome in situ ou invasif. L’endomicroscopie confocale combine l’utilisation d’un éclairage laser à l’autofluorescence ou à la fluorescence des cellules préalablement imprégnées de fluorescéine. Les faisceaux lumineux sont captés puis reconstruits de manière numérique, permettant la visualisation de véritables coupes histologiques du tissu oesophagien examiné, sur quelques micromètres d’épaisseur. L’endocystocopie in vivo permet de visualiser la muqueuse oesophagienne, préférentiellement préalablement colorée au lugol, à l’échelle microscopique à l’aide d’optiques grossissant au 450ème. Elle permet de visualiser la densité cellulaire et la présence d’atypies nucléaires en surface de la muqueuse oesophagienne. Quatre types sont distingués, avec des anomalies cellulaires croissantes, les lésions de néoplasie intra-épithéliale débutant au type 2, le type 3 correspondant plutôt au lésions de néoplasie intra-épithéliale de haut grade et aux carcinomes invasifs.

Anatomie pathologique

Le diagnostic de lésions de néoplasie intra-épithéliale repose encore sur l’examen anatomo-pathologique d’une biopsie oesophagienne. Les lésions de néoplasie intra-épithéliale combinent une désorganisation architecturale de l’épithélium à des anomalies nucléaires des cellules malpighiennes [1-3].

La néoplasie intra-épithéliale de bas grade (regroupant les lésions décrites antérieurement sous les termes de dysplasie légère et modérée) est caractérisée par une désorganisation architecturale intéressant le tiers inférieur ou la moitié inférieure de l’épithélium, avec des cellules de petite taille au cytoplasme basophile à la partie basale de l’épithélium, une pseudostratification nucléaire et des atypies nucléaires modérées, des irrégularités nucléaires peu marquées et des mitoses restant cantonnées au deux tiers inférieurs de l’épithélium.

La néoplasie intra-épithéliale de haut grade (correspondant aux lésions décrites antérieurement sous le terme de dysplasie sévère ou de carcinome in situ) est caractérisée par une désorganisation architecturale intéressant plus de la moitié de la hauteur, et le plus souvent toute la hauteur de l’épithélium, avec des cellules de petite taille au cytoplasme basophile, une pseudostratification nucléaire et des atypies nucléaires marquées, des irrégularités nucléaires importantes, une hyperchromasie nucléaire et des mitoses nombreuses intéressant toute la hauteur de l’épithélium. La membrane basale est respectée, aucune cellule atypique n’infiltrant le chorion sous-jacent. Les lésions de néoplasie intra-épithéliale peuvent parfois coloniser le revêtement des canaux excréteurs et des glandes sous-muqueuses oesophagiennes.

Les lésions décrites sous le terme de néoplasie intra-épithéliale de haut grade sont similaires à celles décrites sous le terme de carcinome épidermoïde in situ, leurs caractéristiques évolutives et leur prise en charge thérapeutique étant les mêmes.

La néoplasie intra-épithéliale de bas grade correspond à la catégorie 3 dans la classification de Vienne révisée, la néoplasie intraépithéliale de haut grade à la catégorie 4 [4]. Cette classification a été élaborée pour uniformiser les diagnostics des pathologistes occidentaux et asiatiques et édicter des règles de conduite thérapeutique similaires. En effet, pour le diagnostic de carcinome, les pathologistes japonais s’attachent particulièrement aux caractéristiques cytologiques et aux atypies nucléaires, les pathologistes occidentaux plutôt aux altérations architecturales et à l’invasion du chorion. Un diagnostic de néoplasie intra-épithéliale de haut grade (et même parfois de bas grade) sera souvent considéré comme un diagnostic de carcinome intra-épithélial par un pathologiste japonais. Ceci explique en partie les taux beaucoup plus élevés de carcinome épidermoïde oesophagien superficiels diagnostiqués au Japon et leur meilleur pronostic.

Il faut noter que dans les muqueuses malpighiennes génitales, une classification en 3 grades est généralement appliquée, les grades étant distingués entre eux selon le nombre de tiers de l’épithélium intéressé par les anomalies ; mais dans la plupart des localisations génitales, les lésions de grade 2 et de grade 3 sont considérées comme de haut grade, si la correspondance avec un système de classification en 2 grades est faite. Dans l’œsophage, la persistance d’une maturation de la partie supérieure de l’épithélium doit faire considérer les lésions comme de bas grade.

Diagnostics différentiels

Le pathologiste peut être confronté à des difficultés diagnostiques, en raison du faible nombre de prélèvements biopsiques, de leur petite taille ou de leur caractère superficiel.

Il est parfois difficile de distinguer des lésions de néoplasie intra-épithéliale d’un carcinome épidermoïde micro-invasif, ou de remaniements régénératifs de la muqueuse, dans le cadre d’une oesophagite ou au voisinage d’une ulcération. La réalisation de nouveaux niveaux de coupe est souvent utile, les résultats des techniques immunohistochimiques parfois sujets à caution. Les techniques immunohistochimiques permettent par contre de différencier plus facilement les lésions de néoplasie intra-épithéliales de la maladie de Paget et du mélanome intra-épithélial oesophagien.

Altérations dystrophiques de la muqueuse oesophagienne

La muqueuse oesophagienne dans un contexte d’inflammation chronique, au voisinage d’une ulcération (d’origine traumatique, chimique ou infectieuse), ou à la suite d’une radiothérapie, peut présenter des anomalies architecturales et cytologiques qui peuvent faire évoquer des lésions de néoplasie intra-épithéliale.

Ces lésions réactionnelles sont décrites sous le terme d’hyperplasie pseudo-épithéliomateuse ou d’altérations régénératives ou réactionnelles de l’épithélium malpighien oesophagien. L’épithélium malpighien parfois acanthosique et papillomateux, présente une hyperplasie des cellules de la basale, avec des noyaux élargis, nucléolés, parfois hyperchromatiques et atypiques, avec d’assez nombreuses mitoses. Certaines cellules peuvent parfois présenter des atypies marquées avec parfois des mitoses anormales et il peut exister des cellules dyskératosiques. On note souvent un certain degré de désorganisation des cellules du tiers inférieur de l’épithélium. Le chorion sous-jacent est oedémateux, congestif et inflammatoire et il existe souvent une exocytose d’éléments inflammatoires au sein de l’épithélium.

Les anomalies moléculaires décrites lors du processus de carcinogenèse ne sont pas suffisamment spécifiques et ne peuvent être utilisées en pratique courante pour le diagnostic de néoplasie intra-épithéliale oesophagienne.

Le pathologiste, dans les cas difficiles, peut s’aider d’une étude immunohistochimique mais ces résultats seront souvent d’interprétation difficile. Le marquage nucléaire des cellules malpighiennes par l’anticorps anti-Ki-67, traduisant une augmentation du nombre de cellules en cycle mitotique, n’est pas spécifique. Une augmentation du nombre de noyaux marqués à la partie basale ou aux deux tiers inférieurs de l’épithélium peut s’observer au cours des processus régénératifs ou inflammatoires de la muqueuse. De même le marquage nucléaire des cellules malpighiennes par l’anticorps anti-p53 n’est pas spécifique du diagnostic de néoplasie intra-épithéliale. Il peut s’observer en regard de cellules malpighiennes au cours de processus régénératifs ou inflammatoires. Néanmoins, un marquage nucléaire diffus et intense, intéressant les deux tiers inférieurs et surtout la totalité de la hauteur de l’épithélium malpighien peut parfois constituer une aide intéressante pour conforter un diagnostic morphologique de néoplasie intra-épithéliale malpighienne. Dans les lésions régénératives dystrophiques le marquage est généralement moins intense et localisé à la partie basale de l’épithélium. L’étude immunohistochimique avec l’anticorps anti-p63 met en évidence une augmentation du nombre de cellules marquées dans les lésions de néoplasie intra-épithéliale, alors qu’il existe une diminution de l’expression cytoplasmique avec l’anticorps anti-p16. Ces anticorps ne sont toutefois pas utilisables en pratique quotidienne pour le diagnostic de néoplasie intra-épithéliale.

En cas de difficulté diagnostique il est préférable que le pathologiste émette des réserves, fasse part de ses doutes diagnostiques, et conseille la réalisation de nouveaux prélèvements biopsiques à distance après traitement par inhibiteur de la pompe à protons.

Carcinome micro-invasif

Pour le diagnostic de carcinome micro-invasif, il convient de visualiser une effraction de la membrane basale avec une extension de lobules atypiques au sein du chorion sous-jacent, souvent circonscrits par une réaction stromale fibro-oedémateuse et inflammatoire. Ce diagnostic est parfois délicat en cas d’incidences de coupe ou de prélèvement trop superficiel. La réalisation d’un immunomarquage par l’anticorps anti-collagène IV, dans le but de mieux visualiser la membrane basale, n’est habituellement pas contributive. En cas de doute, le pathologiste peut émettre des réserves dans sa conclusion et recommander la réalisation de nouveaux prélèvements biopsiques, le traitement des lésions de néoplasie intra-épithéliale de haut grade et du carcinome micro-invasif étant parfois similaire.

Maladie de Paget

La maladie de Paget oesophagienne est une entité rare, caractérisée par la présence de cellules atypiques, isolées ou groupées en petits amas, ascensionnant au sein de l’épithélium malpighien. Elle traduit généralement une extension à l’épithélium malpighien d’un adénocarcinome (cellules atypiques marquées par la CK7 mais pas par les CK5/6), plus rarement d’un carcinome épidermoïde de voisinage. La maladie de Paget primitive oesophagienne est une entité exceptionnelle avec moins de 10 cas rapportés dans la littérature. Sa pathogénie reste encore mal connue.

Mélanome primitif oesophagien

Le mélanome primitif oesophagien est une tumeur rare, qui peut initialement se présenter sous une forme intra-épithéliale, avec une prolifération de cellules mélanocytaires isolées ou groupées en amas, ascensionnant dans l’épithélium malpighien, au cytoplasme clair, éosinophile ou pigmenté, au noyau atypique, marquées par la PS100, l’HMB-45 et le Melan-A.

Une autre lésion a été décrite dans l’œsophage comme potentiellement pré-cancéreuse, l’hyperplasie des couches basales [5]. Elle est définie comme une lésion intéressant plus de 15% de la hauteur épithéliale, faite de cellules malpighiennes dont les noyaux sont séparés par une distance inférieure à leur diamètre. Ces lésions, iodo-négatives en endoscopie, ont été surtout décrites aux Japon, et leur signification pré-cancéreuse reste débattue.

Traitement

La néoplasie intra-épithéliale malpighienne est généralement traitée par mucosectomie endoscopique ou par photothérapie dynamique. En cas de lésions de néoplasie intra-épithéliale de haut grade très étendues ou multifocales une oesophagectomie peut être discutée. Après traitement les patients font l’objet d’une surveillance endoscopique, mais dont les modalités ne sont pas clairement définies (tous les 3-6 mois pour les lésions de néoplasie intra-épithéliale de haut grade ou annuelle pour la néoplasie intra-épithéliale de bas grade).
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