Rapporteurs : Professeur Bruno levy (Nancy)








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Figure 6: représentation schématique de la voie d’activation extrinsèque de la coagulation, de la fibrinolyse et des inhibiteurs naturels de la coagulation dans le compartiment alvéolaire.

AT: antithrombine ; MA: macrophage alvéolaire, PAI-1 : plasminogen activator inhibitor ; PCa: protéine C activée ; PDF: produits de dégradation de la fibrine ; TPIF: tissue factor pathway inhibitor ; TM: thrombomoduline ; tPA : tissue-type plasminogen activator ; uPA : urokinase-type plasminogen factor.

C) La résorption de l’œdème pulmonaire

1) Introduction

Les mécanismes impliqués dans la régulation du transport actif du sodium et de l’eau par l’épithélium alvéolaire et des voies aériennes distales du poumon sont une voie de recherche importante pour la compréhension de l’équilibre hydrique pulmonaire en condition physiologique et pathologique. Les études portant sur les capacités de résorption de l’épithélium alvéolaire distal ont fourni de nouveaux concepts sur la résolution de l’œdème pulmonaire, une situation clinique ayant des conséquences directes dans la physiopathologie de l’agression pulmonaire aiguë.

2) Mécanismes de base de la résorption de l’œdème pulmonaire

Avant 1982, il n’y avait aucune information concernant la régulation de la balance hydrique pulmonaire à travers l’épithélium alvéolaire et des voies aériennes distales sur le poumon mature. Quelques travaux avaient été réalisés sur les capacités de sécrétion et d’absorption de liquide alvéolaire sur le poumon fœtal et chez le nouveau né (160). En 1982, certaines études ont mis en évidence une régulation par un transport actif de sodium de la balance hydrique pulmonaire (161, 162). Pendant de nombreuses années, il a été généralement admis que les différences de pressions oncotique et hydrostatique (les forces de l’équation de Starling) permettaient l’élimination de l’excès de liquide présent dans les alvéoles. Ce concept a longtemps existé d’une part parce que les études expérimentales évaluant les mouvements de solutés à travers la barrière alvéolo-capillaire du poumon ont été réalisées à température ambiante et d’autre part, ces études ont été réalisées sur le chien, une espèce animale connue pour avoir un taux très bas de transport actif de Na+ (163). Ainsi jusqu’au début des années 80, il n’y avait pas de modèle animal satisfaisant pour étudier la résolution de l’œdème alvéolaire, l’isolement et la mise en culture des cellules épithéliales alvéolaires de type II constituaient la seule méthode expérimentale disponible pour l’étude du transport de Na+ (162). Actuellement, sur la base des données in vivo et in vitro, il apparait que le transport de Na+ et d’eau à travers l’épithélium alvéolaire est le principal déterminant pour la résorption de fluide, donnant au poumon la possibilité d’éliminer l’œdème alvéolaire à la naissance mais aussi au poumon mature la capacité de réabsorber un œdème pulmonaire au cours de certaines conditions pathologiques.

2.1) Transport actif de sodium conduisant à la résorption du liquide alvéolaire : concept de clairance liquidienne alvéolaire

Le modèle général du transport de fluide à travers l’épithélium est un transport actif de Na+ à l’origine d’un transport osmotique d’eau. Ce paradigme est probablement correct pour l’élimination du liquide d’œdème alvéolaire à travers l’épithélium pulmonaire distal (163). Les résultats de plusieurs études in vivo ont démontré que les changements de pression oncotique et hydrostatique ne peuvent être tenus responsables de l’élimination de l’excès de fluide au niveau de l’espace alvéolaire. De plus, des inhibiteurs pharmacologiques du transport de Na+ peuvent réduire le taux de résorption de fluide dans les poumons sur différentes espèces animales, et sur le poumon humain. Par ailleurs, l’isolement des cellules épithéliales alvéolaires a apporté la preuve d’un transport actif de Na+ et d’autres ions dans le poumon (163).

2.2) Surface d’échange pulmonaire pour la résorption de liquide alvéolaire

La contribution précise de chaque unité anatomique de l’espace aérien distal pour la résorption de fluide n’est pas clairement établie. L’épithélium des voies aériennes distales est composé d’unités bronchiolaires et respiratoires terminales contenant des cellules épithéliales polarisées ayant la capacité de transporter le sodium et le chlore, comme les cellules ciliées de Clara et les cellules cuboïdes non ciliées. Les alvéoles elles mêmes sont composées d’un épithélium alvéolaire très mince (0,1-0,2 µm) couvrant 99% de la surface aérienne du poumon et contenant des cellules alvéolaires de type I, minces et squameuses et des cellules de type II cuboïdes. Les cellules alvéolaires de type I couvrent 95% de la surface alvéolaire. En conditions normales, la barrière alvéolo-capillaire constitue une barrière très peu perméable aux solutés. L’apposition étroite entre l’épithélium alvéolaire et l’endothélium vasculaire facilite les échanges gazeux, mais constitue aussi une barrière serrée pour les mouvements de liquides et de protéines à partir de l’espace interstitiel et vasculaire pulmonaire, contribuant à maintenir les alvéoles relativement sèches (163). Toutes les cellules alvéolaires et de l’épithélium des voies aériennes distales contiennent des transporteurs d’ions et peuvent contribuer au transport de Na+ et d’eau.

2.3) Les cellules alvéolaires de type II

Les cellules les plus étudiées de l’épithélium alvéolaire distal sont les cellules alvéolaires de type II, et cela en grande partie parce que ces cellules peuvent être facilement isolées à partir du poumon pour être étudiées in vitro. Les cellules alvéolaires de type II sont à l’origine de la sécrétion de surfactant mais aussi du transport vectoriel de Na+ du pôle apical vers le pôle baso-latéral de la cellule (164, 165). Le transport actif de Na+ à travers les cellules alvéolaires de type II est le mécanisme prépondérant pour la résorption de liquide alvéolaire. Le Na+ entre par le pôle apical de la cellule épithéliale alvéolaire par des canaux sensibles et insensibles à l’amiloride. L’amiloride inhibe 40 à 70% du transport épithélial de Na+ chez le mouton, lapin, rat, souris et sur le poumon humain. La relation entre la clairance liquidienne alvéolaire et le transport de Na+ a été également établie par le fait qu’en l’absence de Na+ au niveau de l’espace alvéolaire, la résorption de liquide alvéolaire est complètement abolie (166). Le canal épithélial de Na+ sensible à l’amiloride (ENaC) et participant au mouvement de Na+ à travers la membrane apicale de la cellule, a été cloné et caractérisé en 1994 (167). Ce canal est une protéine multimérique comportant 3 sous unités α, β et γ, il est distribué dans de nombreux épithéliums (pulmonaires, rénaux et coliques) et sa présence est indispensable à la résorption du liquide alvéolaire fœtal à la naissance. Ainsi, les souris dont le gène codant pour la sous-unité α du canal épithélial à Na+ a été inactivé sont incapables de résorber le liquide alvéolaire durant la période périnatale, développent une détresse respiratoire et meurent avant la 40eme heure (168). Les souris mutées pour la sous unité β ou γ sont capables de résorber l’œdème alvéolaire mais la résorption est plus lente et les animaux décèdent d’hyperkaliémie. Le système de régulation du canal ENacC est complexe et fait intervenir un 2ème messager l’adénosine monophosphate cyclique (AMPc) qui active la protéine kinase AMPc dépendante (PKA) qui active à son tour des phosphorylases kinases. Peu de données sont disponibles concernant les canaux épithéliaux à Na+ insensibles à l’amiloride, leur contribution dans le transport actif de Na+ est fonction de l’espèce animale étudiée et ils sont représentés par des co-transporteurs Na+-glucose ou Na+-acide aminé. Le canal cystic fibrosis transmembrane conductance (CFTR) est un canal à Cl- régulé par l’AMPc et exprimé au pôle apical des cellules épithéliales alvéolaires et des voies aériennes. L’activation du canal CFTR augmente le transport actif de Na+ sensible à l’amiloride (169). Par la suite, le Na+ est sécrété en échange du K+ selon un mécanisme actif par une pompe Na+,K+-adénosine triphosphatase (Na+,K+-ATPase) du pôle baso-latéral de la surface cellulaire vers le secteur interstitiel du poumon.

La pompe Na+,K+-ATPase est une protéine hétérodimérique constituée d’une sous unité α catalytique, site de fixation d’un inhibiteur (ouabaïne) et d’une sous unité β glycosylée et régulatrice. Ce transport transépithélial de Na+ génère un gradient osmotique à l’origine d’un mouvement passif d’eau du pôle apical de l’épithélium (espace alvéolaire) au pôle baso-latéral par une voie paracellulaire et par des canaux aqueux de la famille des aquaporines (AQP). Cependant, la présence de ces canaux aqueux n’est pas essentielle pour le transport épithélial alvéolaire maximal dans le poumon. En effet, les souris knockout pour les AQP 1,4 et 5 gardent les mêmes capacités de résorption de l’œdème pulmonaire à la période périnatale et au cours des œdèmes pulmonaires expérimentaux induits par l’exposition à l’hyperoxie, l’administration d’α-naphthylthiourée (ANTU) et l’instillation intratrachéale d’acide chlorhydrique (170). La représentation schématique des mouvements de Na+ et d’eau au niveau de l’épithélium pulmonaire distal est résumée sur la figure 1.



Figure 1: représentation schématique des mouvements de Na+ et d’eau au niveau de l’épithélium pulmonaire distal. PI : pneumocytes de type I. ; PII : pneumocytes de type II ; AQP : aquaporine ; ENaC : canal épithélial sodique sensible à l’amiloride.

2.4) Les cellules alvéolaires de type I

Certaines équipes de recherche ont souligné le rôle potentiel des cellules alvéolaires de type I dans le transport vectoriel de Na+. Sur la base d’études portant sur l’isolement de cellules de type I, il a été montré que ces cellules possèdent une haute perméabilité osmotique à l’eau et expriment l’AQP 5 à leurs surfaces apicales (171). Des études récentes in vitro ont également rapporté la présence de la sous unité α1 et α2 de la pompe Na+,K+-ATPase sur les cellules de type I (172).

2.5) Etudes in vivo pour le transport actif de sodium

La première preuve in vivo d’un transport actif de sodium permettant la résorption du liquide d’œdème alvéolaire par l’épithélium pulmonaire distal d’un poumon mature a été apportée par les études réalisées sur des moutons anesthésiés et ventilés, en instillant dans les alvéoles une solution iso-osmolaire de sodium et d’eau (161). Dans ces études, la concentration initiale de protéines instillée dans les alvéoles est la même que la concentration plasmatique. Après quatre heures, la concentration de protéines dans les voies aériennes augmente de 6,5 g/100 ml à 8,4 g/100 ml, alors que la concentration plasmatique demeure inchangée. Sur des modèles de moutons en ventilation spontanée, les concentrations protéiques alvéolaires atteignent des niveaux très importants. A la 12 et 24 éme heure, la concentration alvéolaire en protéines augmente respectivement à 10,2 et 12,9 g/100 ml (173). Cette augmentation de la concentration en protéines est associée à une augmentation de la pression oncotique dans les espaces aériens distaux de 25 à 65 cm H2O (163). La concentration protéique dans le système lymphatique drainant l’interstitium pulmonaire diminue, mettant ainsi en évidence que seul le liquide alvéolaire sans les protéines est réabsorbé de l’espace aérien distal vers l’interstitium pulmonaire (161). Les études morphologiques ont mis en évidence que le liquide interstitiel pulmonaire ne contient pas de bleu d’Evans, un colorant marquant les protéines instillées dans les alvéoles (163). Ces données, notamment une augmentation de la pression osmotique des protéines dans les alvéoles en moyenne à 40 cm H20, valeur bien plus importante que celle du secteur vasculaire et interstitiel pulmonaire ont suggéré un mécanisme actif de transport ionique à l’origine de la résorption de liquide présent dans les alvéoles. D’autre part, si un transport actif ionique était impliqué dans l’élimination du liquide d’œdème, alors la résorption de fluide devrait être dépendante de la température. Sur le modèle de poumon perfusé in situ, le taux de liquide éliminé de l’alvéole diminue progressivement alors que la température corporelle baisse de 37 à 18°C (174).

Des résultats similaires ont été retrouvés sur des modèles de poumons de rats perfusés (175) et ex vivo sur des poumons humains (176), ou l’hypothermie inhibait le transport de sodium et de fluide. L’utilisation de l’amiloride, un inhibiteur de la fixation du Na+ au pôle apical des cellules alvéolaires a également apporté d’autres preuves de l’existence d’un transport ionique actif. L’amiloride inhibe 40 à 70% de la clairance liquidienne de base chez les moutons, lapins, rats, cochons d’Inde, souris et sur les poumons humains. L’inhibition de la pompe Na+,K+-ATPase par l’ouabaïne a également permis d’explorer plus précisément le rôle du transport ionique actif. Sur un modèle de poumon isolé de rats, l’ouabaïne inhibe plus de 90% de la clairance liquidienne (163).

2.6) Régulation de la clairance liquidienne alvéolaire dépendante des catécholamines

La régulation dépendante des catécholamines est le mécanisme de stimulation le plus étudié pour le transport épithélial de Na+. De nombreux travaux expérimentaux ont suivi l’étude initiale de Goodman et al qui montrait que les β-agonistes pouvaient stimuler le transport actif trans-épithélial de Na+ sur des cellules épithéliales alvéolaires de rats (177). Sur des animaux nouveaux nés, la sécrétion de catécholamines endogènes, en particulier l’épinéphrine, stimule la résorption de liquide pulmonaire foetal à partir des espaces aériens distaux du poumon (160, 178). Sur la plupart des espèces mammifères adultes, en particulier ex vivo sur le poumon humain, la stimulation des β2 récepteurs par le salmétérol, la terbutaline, ou l’épinéphrine augmente la clairance liquidienne alvéolaire (179, 180). Cette stimulation apparait rapidement après l’administration intraveineuse d’épinéphrine ou l’instillation intraalvéolaire de terbutaline ; l’effet passe par des mécanismes dépendants de l’AMPc et cette stimulation de clairance liquidienne alvéolaire est inhibée par le propranolol, un antagoniste non spécifique des β récepteurs (181). Bien que la stimulation des récepteurs β1 puisse augmenter le transport alvéolaire actif de Na+, les études réalisées sur les souris mutées et déficientes pour les récepteurs β2 adrénergiques suggèrent que les récepteurs β2-adrénergiques sont responsables de la majeure partie de la stimulation de clairance liquidienne alvéolaire (182). L’augmentation de la clairance liquidienne induite par les β2-agonistes peut être prévenue par l’amiloride, indiquant que cette stimulation passe aussi par une augmentation du transport trans-épithélial de Na+ (179, 183).

De la même manière, les études réalisées sur les poumons humains perfusés ont démontré que les agonistes β-adrénergiques augmentent la clairance liquidienne alvéolaire et cette stimulation peut être inhibée par le propranolol ou l’amiloride (176, 180). Laffon et al ont montré que l’administration intraveineuse de lidocaïne, un inhibiteur du canal sodique diminuait la clairance liquidienne alvéolaire basale de 50%, l’effet était réversible après l’administration de terbutaline (184). Les mécanismes proposés pour la stimulation du transport de Na+ à travers l’épithélium alvéolaire comportent une augmentation de la phosphorylation de la sous unité α de la pompe à Na+, l’augmentation du nombre et de la probabilité d’ouverture du canal ENaC (185), l’augmentation de l’expression du gène codant pour la sous unité α du canal ENaC et la sous unité α1 de la pompe Na+,K+-ATPase (186) et l’augmentation du transport du canal ENaC du cytoplasme à la membrane cellulaire (187). Ces données sont particulièrement importantes car l’utilisation thérapeutique de β-agonistes chez certains patients pourrait accélérer la résolution de l’œdème alvéolaire.

2.7) Rôle potentiel du canal CFTR dans la régulation de la clairance liquidienne alvéolaire dépendante de l’AMPc

Certaines études ont rapporté le rôle du canal CFTR présent dans les voies aériennes dans la régulation du canal ENaC (188). Une stimulation indirecte du mouvement transépithélial de sodium a été mise en évidence lors de la stimulation de CFTR en présence de β2-agonistes ou d’AMPc (189, 190). Ces données soulignent le rôle essentiel du Cl- sur le mouvement transépithélial de Na+ impliqué dans la régulation de la clairance liquidienne alvéolaire, d’autant plus que le canal CFTR est distribué au niveau de l’épithélium distal pulmonaire et alvéolaire sur les poumons humains (191). Par ailleurs, la stimulation de la clairance liquidienne alvéolaire par les β2-adrénergiques est abolie sur des souris mutées déficientes pour le canal CFTR et in situ sur les poumons de souris sauvages instillés avec le glibenclamide, un inhibiteur non spécifique des canaux Cl- et K+ (192). Le mécanisme de régulation du canal ENaC par la protéine CFTR pourrait impliquer des protéines du cytosquelette ou faire intervenir une interaction directe entre les deux protéines (188).

2.8) Régulation de la clairance liquidienne alvéolaire indépendante des catécholamines

Les facteurs hormonaux, comme les glucocorticoïdes peuvent stimuler la clairance liquidienne alvéolaire par des mécanismes post-transcriptionnels, alors que les hormones thyroïdiennes semblent intervenir sur des mécanismes de régulation post-traductionnels (193). Certains facteurs de croissance interviennent par des effets post-transcriptionnels mais peuvent aussi avoir un effet direct membranaire en augmentant le nombre de cellules alvéolaires de type II. Le Keratinocyte growth factor (KGF) peut augmenter la clairance liquidienne alvéolaire, principalement en stimulant la prolifération de pneumocytes de type II (194). Le Transforming growth factor-α (TGF-α) peut augmenter la clairance liquidienne alvéolaire sur des rats anesthésiés, par un mécanisme impliquant la voie des tyrosines kinases (195). D’autres parts, des facteurs pro-inflammatoires, comme le tumor necrosis factor α (TNF-α) et les leucotriènes D4 peuvent stimuler la fixation de Na+ et donc le transport de fluide (196). Les serine protéases peuvent réguler le canal ENac et augmenter la clairance liquidienne à travers l’épithélium distal des voies aériennes (197). Des agents vasoactifs comme la dopamine peuvent augmenter la clairance liquidienne alvéolaire chez le rat (198) en stimulant les récepteurs dopaminergiques D1, avec translocation de la pompe Na+ du compartiment intracellulaire endosomal au pôle baso-latéral des pneumocytes de type II alors que la dobutamine stimule les récepteurs β2-adrénergiques (199). L’insuline peut augmenter le transport de Na+ à travers les cultures de pneumocytes de type II en augmentant la probabilité d’ouverture du canal ENaC (200).

2.9) Rôle de l’environnement lipidique dans la fonction de la pompe Na+,K+-ATPase

Le rôle des acides gras poly-insaturés (AGPI) a déjà été évoqué à plusieurs reprises dans la littérature. Wu et al ont étudié l’influence de la composition lipidique des membranes sur l’activité de la pompe Na+ (201). En utilisant des pompes issues de bovins ou de crocodiles (hervivores, carnivores) et en inversant les environnements lipidiques, les auteurs ont montré qu’un environnement riche en AGPI de la série oméga 3 améliorait de façon significative l’activité de la pompe Na+,K+-ATPase comparée à une ambiance riche en AGPI de la série oméga 6. Ces résultats suggèrent que les lipides de membranes et leurs dérivés jouent un rôle important dans l’activité de la pompe sodium.

In vivo, dans un modèle de pneumonie chronique à P. aeruginosa chez la souris, nous avons mis en évidence une amélioration significative de la clairance alvéolaire au 4ème jour après le challenge bactérien dans le groupe d’animaux bénéficiant d’une diète enrichie en AGPI de la série oméga 3 (202). Dans cette étude nous montrons aussi des modifications majeures de la composition membranaire en lipides entre les différentes diètes. L’ensemble de ces données obtenues in vitro et in vivo sont en accord avec la théorie de pace maker membranaire développé par Hubert et al (203, 204). Les conséquences et éventuels débouchés thérapeutiques restent à explorer.

3) Transport liquidien alvéolaire en conditions pathologiques

L’étude des propriétés de transport de Na+ et d’eau par l’épithélium alvéolaire est une voie de recherche importante. La clairance liquidienne alvéolaire peut être mesurée sur des modèles expérimentaux animaux simulant des conditions pathologiques cliniques et sur des patients bénéficiant d’une ventilation mécanique pour une détresse respiratoire à partir du liquide d’œdème pulmonaire.

3.1) Etudes expérimentales

De nombreux modèles expérimentaux d’agression pulmonaire aigue ont été établis pour étudier les mécanismes de résorption de l’œdème pulmonaire. Sur certains modèles, une stimulation du transport de Na+ et de fluide est observée.

3.1.1) Infection bactérienne et médiateurs pro-inflammatoires

Les effets de l’injection intra-vasculaire d’endotoxine et de bactéries sur la perméabilité vasculaire pulmonaire ont été caractérisés chez le mouton il y a de nombreuses années (205, 206). L’injection intravasculaire d’endotoxine chez le mouton augmente la perméabilité endothéliale pulmonaire avec une élévation du débit lymphatique pulmonaire sans changement de la perméabilité épithéliale aux protéines et de la capacité de résorption de cet épithélium. Ces expériences ont été réalisées à 4 et 24 heures, et sur certains animaux, l’endotoxine a été administrée par voies intravasculaire et intraalvéolaire. Dans tous les cas, la barrière épithéliale demeurait intacte et gardait ses capacités normales de résorption de liquide alvéolaire.

Il apparaît donc que l’épithélium alvéolaire est bien plus résistant à l’agression induite par l’injection d’endotoxine que l’endothélium vasculaire pulmonaire. Cependant, lorsque des concentrations élevées de bactéries vivantes sont utilisées (Pseudomonas aeruginosa) chez le mouton, les perméabilités endothéliales et épithéliales pulmonaires aux protéines augmentent (19). Les animaux présentent une inondation alvéolaire et leurs capacités à résorber le liquide d’œdème alvéolaire sont altérées, et ce de façon similaire aux patients qui développent un œdème pulmonaire lésionnel au cours d’un choc septique. Ainsi, à l’inverse de l’injection intraalvéolaire d’endotoxine, l’administration de bactéries vivantes dans les espaces aériens distaux peut augmenter la perméabilité épithéliale aux protéines et diminuer les capacités de transport de fluide chez le mouton (19). Des travaux ultérieurs ont montré que dans l’état de choc septique induit par l’injection de bactéries vivantes (183), dans l’état de choc hémorragique chez le rat (207) mais aussi au cours de la phase aiguë de l’œdème pulmonaire neurogène (208), la concentration plasmatique en épinéphrine augmente remarquablement. Cette augmentation plasmatique peut stimuler les capacités de transport de fluide de l’épithélium alvéolaire. Au cours du choc septique à P. aeruginosa chez le rat, la clairance liquidienne alvéolaire augmente de près de 100 % par rapport aux animaux contrôles (183). Cette stimulation de clairance est inhibée par l’instillation intraalvéolaire d’amiloride (10-4 M) ou de propranolol (10-4 M), démontrant ainsi que cet effet dépend d’une stimulation adrénergique du transport transépithélial de Na+. Ainsi, il est possible qu’à court terme, cette stimulation de la clairance liquidienne alvéolaire protège de l’inondation alvéolaire lorsque la perméabilité vasculaire pulmonaire augmente et que le liquide d’œdème s’accumule dans le secteur interstitiel. D’autres études ont caractérisé les facteurs de virulence à l’origine de l’agression épithéliale. L’exoenzyme S et la phospholipase C induisent une agression de la barrière épithéliale au cours de la pneumonie à P. aeruginosa chez le lapin avec une diminution du transport vectoriel de Na+ (209). L’immunisation passive et active contre certains déterminants de P. aeruginosa peut prévenir de l’agression épithéliale chez le mouton (210) et la souris (211). L’infection expérimentale pulmonaire à Mycoplasma chez la souris inhibe l’expression membranaire du canal ENaC et la clairance liquidienne alvéolaire par des mécanismes dépendant des espèces réactives de l’oxygène et de l’azote (212). La nitration et l’oxydation des protéines semblent donc être un élément important pour le transport épithélial de fluide. D’autres études soulignent le rôle des cytokines sur le transport épithélial alvéolaire de fluide.

L’instillation intraalvéolaire d’exotoxine A de Pseudomonas aeruginosa (213) ou d’endotoxine d’Escherichia coli chez le rat (214), peut stimuler la clairance liquidienne alvéolaire par un mécanisme indépendant des catécholamines. L’instillation intraalvéolaire d’un anticorps monoclonal anti tumor necrosis factor-α (TNT-α) inhibe l’augmentation de la clairance liquidienne alvéolaire survenant à 24 heures d’une pneumonie à Pseudomonas aeruginosa chez le rat (215). Le mécanisme d’action du TNF-α sur la stimulation de la clairance liquidienne alvéolaire n’est pas clairement établi mais il est probable qu’il ne s’agisse pas d’un effet direct sur le transport de Na+ puisque le TNF-α diminue ce transport sur les cellules épithéliales alvéolaires (216). Cependant, Fukuda et al ont montré chez le rat que les différents domaines du TNF-α peuvent avoir des effets opposés. L’interaction du TNF-α et de son récepteur induit une inflammation et une augmentation de la perméabilité pulmonaire alors que le domaine lectine du TNF-α active directement le canal ENaC et stimule la clairance liquidienne alvéolaire (217). Ces données expérimentales suggèrent que lorsque l’épithélium alvéolaire reste intact et fonctionnel, la clairance liquidienne alvéolaire peut être stimulée, même lorsqu’il existe un œdème interstitiel pulmonaire ou un œdème alvéolaire modéré. Par contre, lorsque l’agression pulmonaire est plus sévère, une augmentation de la perméabilité para-cellulaire aux protéines signifie des lésions importantes de l’épithélium alvéolaire et donc une perte conséquente des capacités de transport de Na+ et d’eau par les cellules épithéliales alvéolaires.

A l’inverse, certaines situations pathologiques sont associées à une diminution de la clairance liquidienne alvéolaire.

3.1.2) L’hypoxie

L’hypoxie est une caractéristique fréquente au cours de l’agression pulmonaire aiguë. L’exposition expérimentale à l’hypoxie (1,5-14% O2 pendant 2 heures) augmente la perméabilité de la barrière alvéolo-capillaire sur les poumons isolés de rats ventilés et perfusés (218), inhibe le transport transépithelial de Na+ in vitro sur les pneumocytes de type II (219) mais aussi ex vivo sur des poumons humains (176). L’exposition pendant 48 heures à l’hypoxie diminue in vivo la clairance liquidienne alvéolaire et l’activité de la pompe Na+,K+-ATPase chez le rat (220). Un travail in vivo a montré que l’hypoxie diminue de 50% la clairance liquidienne alvéolaire chez le rat alors que l’expression de la sous unité α du canal ENaC est modérément augmentée (221).

De façon intéressante, la terbutaline stimule la clairance liquidienne alvéolaire, laissant suggérer par Snyder et al que l’augmentation de l’AMPc favorise l’insertion du canal ENaC au niveau de la membrane cellulaire des pneumocytes de type II (187).

3.1.3) La ventilation mécanique

La ventilation mécanique avec un volume courant élevé peut également altérer les capacités pulmonaires de résorption de l’œdème alvéolaire. La ventilation mécanique chez le rat (Vt à 40 ml/kg, pression de pic à 35 cmH2O pendant 40 minutes) diminue l’activité de la pompe Na+,K+-ATPase et le transport actif de Na+ (222). La ventilation mécanique peut aussi aggraver des lésions pulmonaires préexistantes. Frank et al ont montré que la ventilation mécanique avec un volume courant à 3 ml/kg chez le rat préserve les capacités normales de transport de fluide au cours de l’agression pulmonaire induite par l’instillation intratrachéale d’acide chlorhydrique (223). La ventilation mécanique avec un volume courant élevé (Vt à 30 ml/kg pendant une heure chez le rat) diminue de façon significative et transitoire la clairance liquidienne alvéolaire de base. Par contre, la clairance liquidienne dépendante de l’AMPc reste altérée jusqu’à 3 heures et est associée à une augmentation de l’expression pulmonaire de l’oxyde nitrique synthase inductible et de la production pulmonaire de nitrites (224). La déplétion en macrophages alvéolaires chez le rat par une solution liposomale intratrachéale diminue in vivo l’œdème pulmonaire induit par la ventilation mécanique à haut volume courant et in vitro la production de nitrites (225). Ces données suggèrent que la libération d’oxyde nitrique par les macrophages alvéolaires peut inhiber le transport de Na+ au cours de l’agression pulmonaire induite par la ventilation mécanique. Ainsi, la ventilation mécanique avec un volume courant élevé favorise la formation d’un œdème alvéolaire mais altère également les capacités de résorption.

3.1.4) La coagulation

L’étude de la coagulation est d’un grand intérêt dans la pathogénèse et le traitement de l’œdème pulmonaire lésionnel. Un travail de Vasdasz et al a montré sur un modèle de poumons isolés ventilés et perfusés chez le lapin que l’administration de thrombine dans le secteur vasculaire altère la clairance liquidienne alvéolaire. Ainsi la thrombine peut à la fois augmenter la perméabilité vasculaire pulmonaire et inhiber la réabsorption de liquide alvéolaire, par un phénomène d’endocytose de la pompe Na+,K+-ATPase (226). Les voies de la régulation de la clairance liquidienne alvéolaire sont rapportées sur le tableau I.
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