Rapporteurs








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Université Joseph Fourier–Grenoble I

Chimie et Sciences du Vivant

(Arrêtés ministériels du 5 Juillet 1984 et du 30 Mars 1992)

THESE


Pour obtenir le Titre de

Docteur de l’Université Joseph Fourier

Discipline : Biologie




Présentée et soutenue publiquement par

Anne-Karen FAURE


Le 28 Février 2007

Exploration du génome et de l’épigénome dans les troubles sévères de la spermatogenèse chez l’homme




Membres du Jury


Président du Jury

Directeur de thèse

Rapporteurs
Examinateur

Pr Stefan NONCHEV

Pr Sophie PISON-ROUSSEAUX

Dr Brigitte LE MAGUERESSE-BATTISTONI

Pr Jean-Pierre SIFFROI

Dr Rachel LEVY


Thèse préparée au sein du Laboratoire

Biologie Moléculaire et Cellulaire de la Différenciation

Unité Inserm U309, Institut Albert Bonniot

Université Joseph Fourier, Grenoble I

TABLE DES MATIERES

THESE 1

Docteur de l’Université Joseph Fourier 1

Discipline : Biologie 1

Anne-Karen FAURE 1

Exploration du génome et de l’épigénome dans les troubles sévères de la spermatogenèse chez l’homme 1

Membres du Jury 1

LISTE DES FIGURES ET DES TABLEAUX 7

AVANT-PROPOS 8

11

INTRODUCTION 12

1. La spermatogenèse humaine 12

1.1 Fonctions et structure du testicule humain : rappels 12

1.2 Evolution des cellules de la lignée germinale 14

1.2.1 Les spermatogonies 14

1.2.2 Les spermatocytes 16

1.2.3 Les spermatides 17

1.3 Cinétique de la spermatogenèse 20

1.4 Contrôle neuro-endocrinien de la fonction testiculaire 21

1.5 Cellules de Sertoli et régulation endocrine et paracrine de la spermatogenèse 22

1.5.1 Période embryonnaire et foetale 22

1.5.2 Période néonatale et pré-pubertaire 25

1.5.3 Période post-pubertaire 26

2. Anomalies de la spermatogenèse 30

2.1 Les anomalies quantitatives de la spermatogenèse 30

2.2 Les cancers testiculaires 31

2.2.1 Epidémiologie et étiologie 32

2.2.2 Classification des tumeurs testiculaires 32

2.2.3 Mécanisme d’apparition des tumeurs germinales du testicule 33

2.3 Le syndrome de dysgénésie testiculaire (TDS) 34

2.3.1 Définition 34

2.3.2 Aspects cliniques 35

2.3.3 Origine du TDS : l’ante-natal comme hypothèse 37

2.3.4 Rôle des perturbateurs endocriniens 37

3. Génome somatique et spermatogenèse : le chromosome Y 41

3.1 Le chromosome Y humain 41

3.1.1 Structure du chromosome Y humain 41

3.1.2 Gènes du chromosome Y 45

3.2 Les anomalies de structure du chromosome Y 46

3.2.1 Translocations impliquant le chromosome Y 46

3.2.2 Délétions macroscopiques 47

3.2.3 Isochromosomes Y 47

3.2.4 Chromosomes Y en anneau 48

3.2.5 Les polymorphismes du chromosome Y 48

3.3 Les microdélétions du chromosome Y 50

3.3.1 Historique 50

3.3.2 Les différents types de délétions de la région MSY 53

3.3.3 Conséquences cliniques des microdélétions du chromosome Y 56

3.3.4 Méthodes et indications de la recherche des microdélétions du chromosome Y chez les hommes infertiles 59

4. Génome germinal et spermatogenèse 61

4.1 Les aneuploïdies dans l’espèce humaine 61

4.1.1 Généralités 61

4.1.2 Genèse des aneuploïdies dans l’espèce humaine 61

4.2 Aneuploïdies spermatiques et infertilité masculine : revue de la littérature 64

5. Réorganisation de l’épigénome au cours de la spermatogenèse 68

5.1 Structure de l’épigénome dans la cellule somatique 68

5.2 Rôle de l’épigénome dans la cellule somatique 71

5.3 Acétylation des histones dans la cellule somatique 73

5.4 Réorganisation de l’épigénome au cours de la spermiogenèse 77

5.4.1 Incorporation des variants d’histones au cours de la spermatogenèse 78

5.4.2 Remplacement des histones par les protéines de transition et les protamines au cours de la spermatogenèse humaine 79

5.4.3 Acétylation des histones au cours de la spermiogenèse 80

OBJECTIFS 82

RESULTATS 84

1. Génome et spermatogenèse 84

1.1 Exploration du génome somatique dans les troubles sévères de la spermatogenèse (Publication n° 1) 85

1.2 Exploration du génome germinal dans les troubles sévères de la spermatogenèse (Publication n°2) 86

2. Exploration de l’épigénome au cours de la spermatogenèse (Publication n°3) 87

DISCUSSION 89

1. Génome et spermatogenèse 89

1.1 Exploration du génome somatique dans les troubles sévères de la spermatogenèse 89

1.2 Exploration du génome germinal dans les troubles sévères de la spermatogenèse 92

2. Exploration de l’épigénome au cours de la spermatogenèse 96

CONCLUSION GENERALE 100

BIBLIOGRAPHIE 102

ANNEXES 122

Liste des publications 155

Fiche clinico-biologique : bilan avant microinjection 158

Consentement pour une étude génétique chez une personne majeure 159

LISTE DES PRINCIPALES ABREVIATIONS
ADN : Acide désoxyribonucléique

AMH : hormone anti-müllérienne

AMP : Assistance médicale à la procréation

AZF : Azoospermia factor

BPY1-2 : basic proteins Y1 et Y2

BRDT : Bromodomain testis specific

CDY : chromodomain Y

CIS : carcinome in situ

DAZ : deleted in azoospermia

DDX3Y : Dead-box protein 3 Y chromosomal

eIF1AY : eukaryotic translation-initiation factor 1A Y isoform

FISH : hybridation in situ fluorescente

FSH : follicle stimulating hormone

GDNF : Glial derived neurotrophic factor

GnRH : gonadotropin releasing hormone

H1 : histone H1

H2A : histone H2A

H2B : histone H2B

H3 : histone H3

H4 : histone H4

HAT : histone acétyl transférase

HDAC : histone déacétylase

HERV15 : Human Endogenous Retroviral 15

ICSI : intra-cytoplasmic sperm injection

Idic(Y) : chromosome Y isodicentrique

Insl3 : insuline-like factor 3

LH : luteinizing hormone

MSY : Male specific region of the Y

OAT : oligoasthénotératozoospermie

OMS : Organisation mondiale de la santé

PAR 1 et 2 : pseudoautosomal region 1 et 2

PCR : Polymerase chain reaction

PGC : cellules germinales primordiales (gonocytes primordiaux)

PRY : PTP-BL (protein tyrosine phosphatase BAS like) related Y

RBM : RNA binding motif

r(Y) : chromosome Y en anneau

SCF : Stem cell factor

SCO : Sertoli cell only syndrome

SMCY : selected mouse cDNA on the Y

SRY : sex-determining region Y

STS : sequence tagged site

TDF : testis determining factor

TDS : testicular dysgenesis syndrome

TP : protéine de transition

USP9Y : ubiquitin-specific protease 9 Y chromosome

UTY : ubiquitous tetratricopeptide repeat motif Y

XKRY : XK related Y

Yp : bras court du chromosome Y

Yq : bras long du chromosome Y

Yqs : satellite du bras long du chromosome Y


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«kmp girls» qui se reconnaitront ici et à Bruno Delépine qui me fait l’honneur de participer au jury de la thèse








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