Enseignement post-universitaire de biologie








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PROBIOQUAL
ENSEIGNEMENT POST-UNIVERSITAIRE DE BIOLOGIE
Lundi 12 mai 2003

Intérêt de la recherche des anomalies génétiques

dans la maladie thromboembolique
D. MASSIGNON

Maître de Conférences de l’Université - Praticien Hospitalier

Faculté de Médecine Lyon Nord et Laboratoire Central d’Hématologie -

Centre Hospitalier Lyon Sud - 69310 PIERRE-BENITE

I. Introduction

La maladie thromboembolique se caractérise par sa gravité potentielle immédiate, sa morbidité à plus long terme, sa récurrence et sa fréquence (50 000 à 100 000 embolies pulmonaires/ an en France) qui en fait un problème majeur de santé publique. Les causes en sont multiples, génétiques, voire multigénétiques, acquises et dans ce cas durables et/ou circonstancielles, et souvent mixtes. L'analyse des causes, (on parle de plus en plus de facteurs de risque) est essentielle pour déterminer la conduite à tenir la plus appropriée pour une prévention optimale des thromboses et des rethromboses. D' innombrables études ont été réalisées pour identifier les facteurs de risque, la nature et la gravité des thromboses associées, le risque de rethrombose après arrêt du traitement anticoagulant. Le "design " variable de ces études, rétrospectives, cas-contrôles, prospectives, avec d'éventuels biais de sélection des patients explique des différences parfois sensibles, suivant les publications, concernant le poids des différents facteurs de risque. Néanmoins il est possible d'identifier des facteurs de risque génétiques majeurs mais rares (Déficits en antithrombine surtout, protéine C, protéine S plus faiblement), modérés mais fréquents et donc souvent associés ( Facteur V Leiden, facteur II muté, augmentation du facteur VIII …). L'hypercoagulabilité entraînée par ces facteurs de risque peut être augmentée par un nombre important de facteurs de risques acquis parfois mineurs ("pilule"), voire discutés, avec finalement comme résultante finale un équilibre parfois précaire qui peut être rompu lors de circonstances déclenchantes (alitement, grossesse, état inflammatoire, chirurgie, cancer …), aboutissant à une thrombose.

II. Rappels de physiologie et physiopathologie

La formation du caillot est normalement consécutive à une lésion du vaisseau sanguin et permet de colmater la brèche vasculaire et d'arrêter l'hémorragie. Après cicatrisation du vaisseau, le caillot est ensuite dégradé dans l'étape de fibrinolyse permettant un retour à une circulation sanguine normale.

La formation du caillot comporte schématiquement 2 phases: l'hémostase primaire qui permet la formation d'un agrégat plaquettaire, consolidé ensuite au cours de l'hémostase secondaire par la constitution d'un réseau de fibrine. Dans cette 2ème étape une succession de réactions enzymatiques en cascade à la surface des plaquettes activées permet une génération de thrombine qui va transformer le fibrinogène en fibrine. Il existe une régulation complexe de la génération de thrombine qui permet la formation du caillot là où c'est nécessaire et de la taille nécessaire. Enfin, des molécules de thrombine libres ( la thrombine est la seule sérine protéase de la coagulation qui peut être libre dans le plasma) vont être emportées et diluées dans le courant circulatoire, neutralisées par l'antithrombine (ex AT III) soit libre, soit activée sur les molécules d'héparane sulfate à la surface des cellules endothéliales. Les complexes thrombine-antithrombine sont ensuite phagocytés par les macrophages. D'autres molécules de thrombine vont être neutralisées par la thrombomoduline également à la surface des cellules endothéliales. Le complexe thrombomoduline-thrombine formé active le système protéine C entraînant une dégradation de molécules de facteurs V et VIII à la surface du thrombus en cours de formation.

La physiopathologie des thromboses est très sensiblement différente suivant qu'elles siègent au niveau veineux ou artériel. Pour des raisons hémodynamiques le thrombus artériel est un thrombus riche en plaquettes et pauvre en fibrine, le thrombus veineux est riche en fibrine. Les mécanismes causals de ces 2 types de thrombose sont donc différents: schématiquement hyperactivation plaquettaire dans les thromboses artérielles et génération de thrombine excessive dans les thromboses veineuses.

Au total, la thrombose peut être due à 1/ une hypercoagulabilité favorisée par un excès de facteurs procoagulants, et/ou par un défaut de régulation de l'hémostase 2/ une insuffisance circulatoire, 3/ une hypofibrinolyse , 4/ enfin et souvent à une combinaison de ces différentes causes.

C'est dans le domaine des thromboses veineuses que les connaissances ont le plus progressé. Depuis quelques années des facteurs génétiques de thrombose artérielle impliquant l'hémostase sont étudiés ( Fibrinogène, facteur VII, PAI1, …) mais ce sujet est encore peu développé et pratiquement non exploré à l'échelon individuel.


II Du risque monogénique très rare de thrombose veineuse ...

II.1 Déficit en AT (1)

L' AT est synthétisée par le foie et circule dans le sang à une concentration de 220 à 350 mg/L. Sa demi-vie est de 2,8j. Elle neutralise essentiellement les facteurs IIa ( libre ou sur le thrombus) et Xa, mais également IXa, XIa, XIIa et VIIa (sur le thrombus). C'est une neutralisation progressive, considérablement activée en présence d'héparine, ou dans les conditions physiologiques à la surface de l'héparane sulfate sur les cellules endothéliales.

Le gène codant pour l'AT est situé sur le chromosome 1, comporte 7 exons et s'étend sur 13480 paires de bases. Les déficits constitutionnels sont hétérozygotes et sont essentiellement de 2 types: le type I, déficit quantitatif, et le type II, déficit qualitatif, dont il existe des sous-types correspondant à un défaut de liaison à l'héparine (peu thrombogène), à un défaut du site actif, ou aux 2 anomalies à la fois. Plus de 100 mutations différentes ont été décrites.

Le déficit congénital en AT, décrit pour la première fois en 1965 par Egeberg, est très parlant sur le plan clinique mais il est rare (fréquence de 1 à 2 / 10 000 pour le type I). Ainsi parmi les familles qui ont une maladie thromboembolique récidivante (MTER) la fréquence du déficit ne dépasse pas 2%. Les thromboses sont souvent des thromboses veineuses profondes (TVP) siégeant surtout au niveau des membres inférieurs, et compliquée d'emblée par une embolie pulmonaire dans 20 - 30% des cas. La première thrombose survient entre 20 et 40 ans; Elle est spontanée ou favorisée par une cause exogène (alitement prolongé, chirurgie, grossesse, "pilule" …). Le risque de thrombose chez le porteur du déficit est multiplié par 10 à 50, avec une incidence de 2 à 4%/an. Environ 50% des sujets déficitaires dépistés dans les enquêtes familiales ont des antécédents de thrombose. Chez les femmes enceintes ou dans le post partum, les fausses couches sont fréquentes, de l'ordre de 40% des cas. Les contraceptifs oraux, spécialement les oestro-progestatifs majorent de façon considérable le risque de TVP avec une incidence de 27%/an (2).
II.2 Déficit en protéine C ou S

Il faut attendre les années 80 pour que soient découverts le système protéine C, puis les déficits congénitaux en protéines C et S à l’origine de thromboses familiales. On peut alors trouver la cause d’ environ 6 à 8% des thromboses familiales.
La protéine C est synthétisée dans le foie, vitamine K dépendante, elle circule dans le sang à la concentration de 3 à 5 mg/L et sa demi-vie est de 6 à 8 heures.

Le gène de la protéine C est situé sur le chromosome 2 , comporte 9 exons et s'étend sur

11 600 paires de bases. La protéine C, après fixation sur un récepteur situé sur la membrane de la cellule endothéliale, est activée ( hydrolyse partielle avec expression du site protéolytique de la protéine C) par un complexe thrombomoduline - thrombine. Elle forme ensuite un complexe équimoléculaire avec la protéine S libre qui a un rôle de transporteur. Ce complexe se fixe sur les phospholipides du thrombus en cours de formation et la protéine C activée hydrolyse des molécules de facteurs Va et VIIIa, entraînant donc une diminution de la génération de thrombine.

Le déficit en protéine C est retrouvé dans 3 - 4% des MTER. Il est responsable de manifestations thromboemboliques très similaires à celles observées avec le déficit en AT mais plus inconstantes; En effet la prévalence des déficits en Protéine C asymptomatiques, déterminée dans des populations de sujets sains (donneurs de sang en particulier) est élevée, de 1/200 à 1/500 , alors que la prévalence des déficits symptomatiques en protéine C dans la population générale est faible, de l'ordre de 1/16 000 à 1/36 000, d’où l’idée émise en 1987 par Miletich (3) que d’autres facteurs de risque additionnels, génétiques ou environnementaux, devaient certainement être nécessaires pour entraîner une TVP. Au total le risque relatif de TVP est de 8. Par ailleurs il existe de rares cas de déficits homozygotes se traduisant par un syndrome de purpura fulminans , le plus souvent à la naissance ou dans la première année de vie. On distingue comme pour les déficits en AT des déficits de type I quantitatifs, 80% des cas, et de type II qualitatifs. Les pilules de 2ème génération entraînent chez les femmes déficitaires un risque de TVP de 12% par an.
La protéine S est synthétisée par le foie surtout et par les cellules endothéliales, vitamine K dépendante, codée par un gène situé sur le chromosome 3. Elle existe sous 2 formes: 1 forme libre (40%), capable de former un complexe équimoléculaire avec la protéine C et une forme liée à la C4b-BP. Le déficit en protéine S est retrouvé dans 3 - 4% des MTER. Le risque de thrombose lié au déficit en protéine S semble plus faible que celui lié au déficit en protéine C. Comme pour la protéine C il existe de rares cas de déficits homozygotes. On distingue des déficits de type I ( quantitatif) , de type II ( diminution isolée de l'activité) de type III ( qualitatif avec PS libre basse, PS totale normale). La prévalence du déficit symptomatique dans la population générale serait de 1/ 30 000.

II.3 Les dysfibrinogénémies et dysplasminogénémies sont retrouvées dans 1% des MTER familiales


II ... au risque polygénique...

... puis à l’intrication des facteurs de risques génétiques et acquis.

Il faut attendre le milieu des années 90 pour vérifier de façon indiscutable l'hypothèse de Miletich, par la découverte de polymorphismes génétiques prothrombotiques très fréquents, peu thrombogènes quand ils sont isolés mais dont les effets cumulatifs avec d'autres anomalies conduisent à la thrombose.

Parmi les facteurs de risque certains on peut citer essentiellement:

  • la résistance à la protéine C activée (RPCA),

  • le facteur V Leiden ( FVL)

  • le facteur II 20 210A (également découvert à Leiden)

  • l'élévation du taux de facteur VIII


Ils se caractérisent par:

- leur grande fréquence

- le fait que souvent ils ne peuvent pas expliquer à eux seuls une thrombose puisque beaucoup de porteurs de la mutation isolée n’ont pas d’ histoire personnelle ou familiale de thrombose.
Ceci nous fait passer du risque monogénique à l’intrication des facteurs de risque génétiques et environnementaux.
II.1. La résistance à la protéine C activée (RPCA)

La RPCA, mise en évidence par le test princeps (voir page suivante) peut être génétique, acquise ou mixte. Elle est due surtout au facteur V G1691A (facteur V Leiden =Arg506Gln)

a/ Biologie du facteur V

Le facteur V possède au niveau de sa chaîne lourde 3 liaisons peptidiques qui peuvent être clivées par la PCA, en position Arg306, Arg506 et Arg679, le clivage en position 506 étant le plus rapide. Dans plus de 90% des cas la RPCA est due à cette substitution d’un arginine (R) par un glutamine (Q) en position 506 (4). Le facteur V muté, non clivé à ce niveau, conserve sa propriété de cofacteur procoagulant pendant une période plus longue que la normale, ce qui explique le phénotype de résistance à la protéine C. Il est ensuite inactivé par hydrolyse en position 306 et 679. Deux autres mutations affectant le site de clivage Arg 306 par l’APC ont été détectées ( Arg306 Gly et Arg306Thr) associées in vitro à une faible réponse anticoagulante de la protéine C activée. Ces 2 mutations semblent rares et leur implication dans la thrombose reste à prouver.

Le facteur V est codé par un gène situé sur le chromosome 1, très proche du gène de l'antithrombine de sorte qu'un même chromosome peut être porteur des 2 mutations généralement transmises ensemble à la descendance, entraînant alors des thromboses sévères, précoces, avant l'âge de 20 ans, et récurrentes; 90% des porteurs des 2 mutations ont des antécédents de thrombose (5).

Pour ce qui est du facteur VIII, aucune mutation au niveau des sites de clivage de la PCA, Arg 336, Arg 562 et Arg 740 associée à une RPCA n’ a été détectée jusqu’à présent (4, 5 ).
b/ Fréquence - Clinique

Le FVL est retrouvé chez environ 20% des patients qui viennent de faire une thrombose ( Patients consécutifs non sélectionnés). Il est très fréquent en Scandinavie et diminue régulièrement jusqu' au sud de l'Europe; Il n'est pas retrouvé chez les noirs et les asiatiques. Sa prévalence dans la population générale est de 4 ou 5% en France ( 7-8% en Alsace-Lorraine, 2% en Aquitaine) avec un nombre non négligeable de sujets homozygotes ( fréquence estimée de 0.06 à 0.25%). Le FVL est responsable de TVP surtout, mais également de TV superficielles et de TV cérébrales, de fausses couches spontanées tardives ou de prématurité. Les embolies pulmonaires sont rares. Enfin le premier épisode thrombotique peut survenir à un âge avancé.

Le FVL hétérozygote n' augmente que légèrement (d’un facteur de 4 à 6) le risque de TVP spontanée ce qui conduit à récuser l'indication d'une enquête familiale lors de sa découverte (8). Par contre le risque de thrombose est multiplié par 80 à 100 à l’état homozygote (4); Dans ce cas les thromboses surviennent chez des sujets jeunes ( 30 à 35 ans en moyenne), tout spécialement chez des femmes sous contraceptif ( Risque absolu multiplié par 300), ou en fin de grossesse et surtout dans le post-partum avec jusqu'à 16% de thrombose (7), ce qui justifie un traitement anticoagulant prophylactique. Le risque de rethrombose chez les hétérozygotes semble identique chez les sujets porteurs de la mutation et chez ceux qui n'ont aucune mutation prothrombotique, de sorte que la durée du traitement AVK doit être la même que chez ceux qui n'ont pas la mutation (6).

Le FVL mérite tout particulièrement d'être étudié comme facteur de risque de TVP lorsqu'il est associé à d'autres facteurs de risque:

* Autres mutations ou polymorphismes génétiques prothrombotiques

  • L'association la plus fréquente est celle avec le facteur II G20210A qui entraîne un risque relatif de TVP multiplié par 6 et une incidence annuelle de 0,42%. (9, 10)

  • Association avec un autre polymorphisme du facteur V. Le polymorphisme A4070G de l'exon 13 du facteur V conduit au remplacement d' 1 Histidine par 1 Arginine en position 1299 du domaine B du facteur V. Ce polymorphisme caractérise l'allèle ou haplotype R2 du facteur V. Il est présent dans 5 à 10 % de la population générale (11), entraînerait une diminution légère mais significative de l’action anticoagulante de la protéine C activée. Le risque prothrombotique lié à cet haplotype seul et sous forme hétérozygote est discuté (9,12). Par contre le double hétérozygotisme FVLeiden (Haplotype R1) + haplotype R2, présent dans environ 0,25% de la population générale, confèrerait un risque relatif de 3 à 4 par rapport au FV Leiden seul (12).

  • Association F5L et déficit en un inhibiteur: risque thrombotique plus élevé,

âge précoce, récidives fréquentes (5).
* Contraception orale (C.O.) par oestoprogestatifs,

Risque Relatif Risque annuel absolu

C.O.- et FVL - 1 3 à 5 /10 000 C.O.- et FVL+ 3 à 5 10 - 20/ 10 000 C.O.- et FVL++ 80-100 200 - 400/ 10 000

C.O.+ et FVL - 3 - 4 10 - 15/10 000

C.O.+ et FVL+ 30 à 50 100 à 200 / 10 000

C.O + et FVL++ 300 9 à 15%
(Légende: C.O.- : sans contraception; CO+: contraception; FVL+ et FVL++: Facteur V Leiden hétérozygote et homozygote; FVL-: sans Facteur V Leiden)
On considère que seules les femmes qui ont une histoire personnelle de thrombose ou une histoire familiale doivent être bilantées pour la recherche d'un FVL avant prescription de pilule (13). La contraception par progestatif seul ne semble pas associée à un risque accru de TVP.
* Grossesse

Pas de grossesse et FVL- 1 3 à 5/10 000

Grossesse et FVL- 10 40 - 60 /10 000

Grossesse et FVL+ 15 - 20 60 à 100 / 10 000

Grossesse et FVL++ 400 8 à 12%

Grossesse et FIIL+ 15 - 20 60 - 100/10 000

Grossesse et FVL+ et F2L+ 80 3 à 5%

Grossesse et AT+ 130 4 - 8%
* Hyperhomocystéinémie et FVL+ 10
* Traitement oestroprogestatif de la ménaupose

Effet délétère de ce traitement par voie orale par augmentation des facteurs IX et VII, baisse des inhibiteurs de la coagulation ( AT, PC, PS, TFPI ). Effet non observé avec la voie transcutanée.
* L'âge: L'incidence annuelle des thromboses varie de 3 à 5/ 10 000/ an (Moins de 40 ans) à 10 - 20/ 10 000/ an (> 75 ans) dans l'ensemble de la population, c à d sans exclusion des différents facteurs de risque de thrombose génétiques ou acquis qui peuvent affecter les personnes âgées ( cancer, chirurgie, …) (14). Chez les sujets de plus de 70 ans le risque de TVP augmente d'un facteur 6 pour ceux qui ont le FVL par rapport à ceux qui ne l'ont pas ( 15).
* Prothèse totale de hanche ou de genou. Le FVL ne majore pas le risque de TVP (16).
*Syndrome des antiphospholipides. Ni le FVL (17) , ni le Facteur II 20210A (18) ne majorent le risque de TVP associé au syndrome des antiphospholipides.
* Tabac: risque d'infarctus du myocarde multiplié par 32 alors que le FVL seul entraîne un risque relatif très faible ( Tant pour l'IM que pour les thromboses artérielles en général). (19)
c/ Les tests de résistance à la protéine C

- Dans le test princeps de Dahlbäck on réalise un temps de céphaline + activateur avant et après addition au plasma malade de PCA. On détermine le ratio TCA avec PCA (en secondes) divisé par TCA sans PCA ( en secondes). La valeur seuil de ce ratio peut varier de 1,7 à 2,7 suivant l’automate utilisé. On préfère déterminer un ratio normalisé, ce qui permet de diminuer les problèmes de variabilité inter-séries et inter-laboratoires.

Ratio normalisé = ratio obtenu pour le malade

ratio obtenu pour un pool de plasmas de sujets sains
Ce test est un test phénotypique composite influencé non seulement par la structure du facteur V (V Leiden en particulier, haplotype R2) mais encore par de nombreux éléments plasmatiques ( taux de protéine C, S, Facteur VIII, taux de certains glycolipides neutres) dont le taux est en partie génétiquement déterminé, de sorte que l'absence de FVL ne permet pas d'exclure un phénotype de RPCA constitutionnel. Chez les sujets qui ne sont pas porteurs du FVL, le risque thrombotique augmente lorsque la réponse à la PCA diminue. Les patients dont le ratio se situe dans le quartile inférieur de la normale ont un risque relatif de 2,5 comparés à ceux du quartile supérieur.

Ce test permet en outre de décrire un phénotype de RPCA acquis qui constitue un facteur de risque de thrombose, observé dans diverses situations ( grossesse, contraception orale, cancers …)
- Le test de RPCA comportant une pré-dilution du plasma malade par un plasma déficient en V améliore considérablement la recherche spécifique du F5L en normalisant les taux des différents facteurs de coagulation, excepté le facteur V.

  • Au total le test initial de RPCA doit être maintenu pour tenir compte des interactions prothrombotiques gène-gène et gène-environnement et complété par un test de recherche spécifique du FVL ( RPCA avec pré-dilution ou test de biologie moléculaire).


2. Le polymorphisme facteur II (20 210 G A: remplacement de la guanine par l'adenine dans une région non codante du gène situé sur le chromosome 11) touche environ 1 à 3% des témoins en Europe. Elle est plus fréquente dans le sud qu'au nord, rare en Afrique et en Asie. Ce polymorphisme est retrouvé dans près de 10% des thromboses veineuses. Le risque relatif de thrombose veineuse est de 2 à 3 et l'incidence annuelle chez les hétérozygotes de 6 à 24/10 000. (9). L'incidence des rethromboses a été trouvée récemment à 8,7% et par an, comparable à celle observée chez les patients sans mutation (20).

Ce FII muté hétérozygote augmente d'un facteur 4 le risque d'infarctus du myocarde avant l'âge de 45 ans chez les femmes qui ont d'autres facteurs de risque (21)(Tabac et obésité)

La coexistence du Facteur II muté avec d’autres anomalies génétiques connues ( FVL le plus souvent , déficit en AT, PC ou PS) accroît nettement le risque de rethrombose (22); Le risque d'une première rethrombose est multiplié par 9 par rapport à ceux que ont un facteur V Leiden isolé (23). Des thromboses spontanées sévères ont affecté un homme de 23 ans et sa sœur de 26 ans présentant tous 2 un facteur V Leiden hétérozygote associé au facteur II Leiden homozygote (24).

Ce polymorphisme est associé à une augmentation du taux de facteur II, surtout chez les sujets homozygotes.( 120 à 250% au lieu de 80 à 120%) par un mécanisme qui reste discuté. Il pourrait conduire à la production d'un ARNm plus stable que l'ARNm normal ce qui expliquerait l'augmentation du taux de prothrombine circulante.(25) ou à une modification du site de polyadénylation habituel de l'ARNm ayant pour conséquence une plus grande efficacité traductionnelle de l'ARNm (26).

3. Augmentation du facteur VIII

Des augmentions permanentes, donc après exclusion d'un syndrome inflammatoire, du facteur VIII à un taux supérieur à 150% sont associées à un risque relatif de thrombose significatif, de 4 à 5 (27) et à un risque d'autant plus grand de rethrombose que le taux de facteur VIII est plus élevé (28, 29). Ce facteur de risque est retrouvé dans près de 15% des thromboses. Enfin un taux élevé de facteur VIII (>150%) accroît le risque de TVP chez les sujets porteurs du facteur V Leiden (30) avec une incidence annuelle de 0,94%.

Bien que le taux de facteur VIII soit influencé par le groupe sanguin et par le facteur Willebrand, il apparaît qu'un déterminisme familial indépendant de ces 2 paramètres influe sur le taux de facteur VIII et le test initial de résistance à la PCA. Les marqueurs génétiques en cause n'ont pas encore été identifiés (31).
III Autres causes génétiques de thrombose veineuse discutées et en cours d'étude

  • Ce sont l'hyperhomocystéinémie liée au polymorphisme génétique de la MTHFR

  • Mutations de la thrombomoduline

  • Mutations affectant le récepteur de la protéine C

  • Augmentation du facteur IX, facteur XI, TAFI


III.1 . Hyperhomocystéinémie (HCY)
Les hyperhomocystéinémies sévères ( > 100 mol/L)

C'est la constatation (32) d'un nombre très élevé d'accidents thromboemboliques, souvent mortels, chez des patients jeunes souffrant d’homocystinurie par déficit homozygote en cystathionine--synthase ou parfois en méthylene tetra hydro folate réductase (MTHFR) qui a attiré l'attention sur l'HCY. Dans cette pathologie très rare (Prévalence de 1/200 000) qui associe retard mental, ostéoporose, déformations du squelette, atteintes du cristallin, athérosclérose et thromboses, le taux d’homocystéine peut aller jusqu’à 100 fois la valeur normale (Normale < 15mol/L).
Les hyperhomocystéinémies modérées (25-100mol/L) et faibles (16-24mol/L)

Dans la pratique la question est de voir si une hyperhomocystéinémie modérée est un facteur de risque de thrombose dans la population générale.

Une hyperhomocystéinémie modérée est retrouvée dans les formes hétérozygotes des 2 déficits enzymatiques précités (prévalence cumulée de 0,5 à 1,5% dans la population générale) et dans les formes homozygotes de la MTHFR thermolabile (polymorphisme C677T transformant une alanine en valine), retrouvé à l’état homozygote dans 5 à 20% de la population caucasienne. En fait chez ces patients, l’hyperhomocystéinémie est retrouvée essentiellement chez ceux qui ont en plus une carence en acide folique, spécialement chez les personnes âgées et les insuffisants rénaux. Des médicaments enfin peuvent interférer dans le métabolisme des folates et des vitamines B6 et B12: méthotrexate, anticonvulsivants, neuroleptiques, sulfamides..
Sur le plan de la pathogénie l'homocystéine à forte concentration agit sur les cellules endothéliales, en entraînant une desquamation, une diminution de l'expression de la thrombomoduline (diminution de l'activation de la protéine C) et des molécules d'héparane sulfate, une production accrue du facteur tissulaire (33)
Les études cas -contrôles montrent une augmentation modérée du risque de thrombose veineuse ou artérielle (34) associé à une HCY modérée ou faible, de l'ordre de 2 à 3. Par contre les études prospectives donnent des résultats contradictoires (35).

L’étude la plus importante (36) qui concernait 14916 personnes en bonne santé suivies pendant 10 ans a montré un risque accru de thrombose veineuse chez ceux qui avait un FVL associé à une HCY supérieure au 95ème percentile (17, 25 mole/l): RR de 10 confirmé récemment (23, 37). Par contre l'association FVL et mutant thermolabile de la MTHFR n'augmente pas le risque de thrombose. Par contre l'association HCYM et FII Leiden ne majore pas le risque de thrombose (37).
Au total l’HCY apparaît au pire comme un facteur de risque modéré de thrombose veineuse ou artérielle dans la population générale, mais augmentant le risque lié au FVL. Beaucoup plus que la recherche du variant thermolabile de la MTHFR, qui peut être associé à un taux normal d'homocystéine si le sujet a un apport nutritionnel satisfaisant en vitamines B6, B12, folates, c'est le dosage de l'homocystéine qui peut être discuté.

III.2 Mutations de la thrombomoduline (TM).

Plusieurs polymorphismes ou mutations du gène de la TM ont été identifiés mais il ne semble pas exister une association significative avec un risque accru de thrombose. (38)

III.3 Mutations affectant le récepteur de la protéine C

Le gène de cette protéine est étudié depuis peu. Une insertion de 23pb dans l'exon 3 qui génère un codon stop a été mise en évidence . Cette mutation qui entraînerait in fine un défaut d'activation de la protéine C favoriserait potentiellement les TVP et artérielles. Un facteur de risque de 4,6 concernant la population italienne n' a pas été confirmé dans d'autres études (39).

III.4 Augmentation du facteur IX, facteur XI et TAFI (Thrombin Activable Fibrinolysis Inhibitor)

La prévalence des sujets ayant un taux élevé (> 90ème percentile de la population normale) parmi ceux qui font une thrombose est de 20% pour chacun des 2 facteurs IX et XI (40) avec un risque de thrombose multiplié par 2.

L'élévation du TAFI entraînerait un risque encore plus faible.(41)


IV POUR MEMOIRE: ne pas oublier les anticoagulants circulants à activité antiprothrombinase, et autres anticorps prothrombotiques du syndrome des antiphospholipides.


En conclusion le débat sur qui doit bénéficier d'un bilan de thrombose, quel doit être ce bilan et pour quels objectifs est loin d'être clos (42, 43). Le bilan réalisé sera largement fonction de l’ histoire personnelle et familiale du patient, de son âge, de la prévalence des facteurs de risque prothrombotique, du mode de survenue de la thrombose. Un facteur génétique prothrombotique est retrouvé dans 40 à 50% des familles avec maladie thromboembolique. Depuis peu, on a montré que le plus souvent c’est la synergie qu’exercent les facteurs de risque congénitaux et environnementaux les plus fréquents qui conduisent à la thrombose (FVL et/ou F. II muté + tabac + pilule) en particulier quand il n’y a pas d’histoire familiale évidente, ce qui est de loin le cas le plus fréquent. Le risque de rethrombose associé aux différents facteurs de risque n'est pas le même et la décision d'arrêter ou de poursuivre le traitement AVK au delà de la durée habituelle de 6 mois pour une TVP se discute au cas par cas, en prenant en compte la localisation et la sévérité de la première thrombose, la survenue spontanée ou non (association d'un facteur de risque transitoire) de cette thrombose, le risque hémorragique personnel et lié aux AVK (Nota: risque annuel d'hémorragie grave sous AVK, toutes posologies confondues: 0,5%). Sont actuellement considérés comme des facteurs de risques sévères l'association d'un FVL + FIImuté, FVL ou FII muté homozygote, un déficit d'un régulateur ( AT surtout, PC et PS). Ces facteurs de risque sévères peuvent justifier un traitement AVK au long cours après une thrombose spontanée, à plus forte raison si elle était sévère. Ils conduisent à discuter un traitement contraceptif oestroprogestatif , un traitement hormonal substitutif de la ménaupose, à envisager un traitement prophylactique anticoagulant lors d'une grossesse et surtout dans le post-partum.

Bibliographie


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