Cours 5 Evaluation des dispositifs médicaux








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UE 11 – Biomédecine quantitative

7 mars 2013 – 13h30-15h30

Pr Leslie Pibouleau

Ronéotypeur : Camille Haegel

Roneolecteur : Xavier Luxey


UE 11 – Biomédecine quantitative
Cours 5 – Evaluation des dispositifs médicaux


Je préfère prévenir ce cours est assez indigeste et plutôt un peu long. La prof n’a fait que lire ses diapos et dieu sait si il y en avait beaucoup !

Je suis allée la voir à la fin du cours pour lui demander les points importants à retenir en lui précisant que le cours était « super dense quand même » mais elle est restée assez vague. Par contre le point positif c’est qu’elle avoue s’être un peu enflammée sur la quantité de diapos et de leur contenu pour un cours de 2h et que du coup elle comptait publier un résumé du cours avec les points importants à retenir sur didel dans le courant de la semaine prochaine (celle qui suit la date du cours) donc si vous lisez la version papier en toute logique le résumé magique devrait déjà être publié.

D’ailleurs je vous conseille de bosser avec les diapos qui sont très (trop) complets, notamment pour les exemples que je ne n’ai pas tous mis dans le souci d’éviter de faire une ronéo de 20 millions de pages mais qui illustrent bien les différents points.

J’ai légèrement envie de pleurer quand je vois le potentiel de « chianterie » de ce cours et ne peux que vous souhaiter humblement bon courage.

P.S : certains points peuvent rester du coté obscure de la force dans ce cours, c’est que la prof n’a pas donné beaucoup d’explications et que je ne suis moi même pas sure d’avoir bien compris, n’hésitez pas cependant à me contacter si c’est vraiment trop sombre pour vous.

I- Qu’est ce qu’un dispositif médical (DM) ?


  1. Définition :


1- généralités :
Dispositif Médical :

« tout instrument, appareil, équipement, matière, produit, à l'exception des produits d'origine humaine, ou autre article utilisé seul ou en association, y compris les accessoires et logiciels nécessaires au bon fonctionnement de celui-ci,

destiné par le fabricant à être utilisé chez l'homme à des fins médicales et dont l'action principale voulue n'est pas obtenue par des moyens pharmacologiques ou immunologiques ni par métabolisme, mais dont la fonction peut être assistée par de tels moyens (constitue également un DM le logiciel destiné par le fabricant à être utilisé spécifiquement à des fins diagnostiques ou thérapeutiques) »
 Pour résumer : Tout produit utilisé à des fins médicales qui n’est ni un médicament ni un

produit biologique = DM
fins médicales : DM utilisé afin de traiter une maladie , une blessure ou un handicap , un processus physiologique ou une modification anatomique (diagnostic, prévention, compensation, traitement…)
classes très hétérogènes : béquilles, plâtre de contention, bas de contention, fauteuil roulant, pompe à insuline, tensiomètre, seringue, pansements, IRM, scanner, prothèse de hanche, stent coronaire, stimulateur et défibrillateur cardiaques, valves aortiques…
stent coronaire : masque anti-projection : valve cardiaque :

2- DM particuliers :
DM implantable : - destiné à être implanté en totalité dans le corps humain grâce à une

intervention médicale et à demeurer en place après l’intervention.

- destiné à être introduit partiellement dans le corps humain grâce à une

intervention médicale et à demeurer en place après l’intervention pendant

une période d’au moins 30 jours.
DM implantables Actifs : DM implantable dont le fonctionnement dépend d’une source

d’énergie électrique ou de toute source d’énergie autre que celle qui

est générée directement par le corps humain ou la pesanteur.

(DMIA)

DM de diagnostic in vitro : produits, réactifs, matériaux, instruments destinés à être utilisés in

vitro dans l’examen des échantillons du corps humain afin de fournir

une information concernant un état physiologique ou pathologique.

(DM DIV)

Il existe des catégories pas toutes réglementaires de DM servant à faire le tri dans toutes les diversité des DM.

Ces catégories regroupent celles citées précédemment et d’autres comme :

  • DM destinés à la compensation d’un handicap : fauteuil roulant , lunettes…

  • DM de soins à usage unique : aiguille , pansement …

  • implants chirurgicaux NON ACTIF  DMIA



(je vous invite à jeter un coup d’œil a la diapo 12 pour voir les différents exemple de DM et les catégories dans lesquelles on peut les regrouper pour y voir plus clair)
B) Classification des DM :
Les DM sont classés en 4 classes réglementaires qui correspondent à des niveaux de risques croissants. Cette classification ne concerne pas les DMIA et DM DIV qui sont à part.

La classification repose sur des critères tel que :

  • la durée d’utilisation

  • l’invasivité

  • la possibilité de réutilisation ou non

  • la visée thérapeutique / diagnostique

  • la dépendance d’une source d’énergie autre qu’humaine

  • la partie du corps humain entrant en contact avec le DM



Classe I

Classe IIa

Classe IIb

Classe III

Risque potentiel faible

Risque potentiel modéré

Risque potentiel élevé


Risque potentiel critique

Instruments chirurgicaux réutilisables, DM non invasifs, DM invasifs à usage temporaire

DM classe I stériles et/ou avec fonction de mesurage

DM implantables long terme

DM implantables long terme en contact avec le cœur, SNC , sang …

DMIA ?*

- verre correcteurs

- stéthos

- compresses

- lits médicaux …

- Lentille de contact

- cathéter urinaire

- DM pour fermeture de la peau

- ciment osseux

- hémodialyseurs

- lasers chirurgicaux

- ventilateurs pulmonaire

- valves cardiaques

- implant mammaire

- prothèse de genoux

- stent


*la prof dit que les DMIA et DMDIV sont hors de cette classification, cependant elle affirme que les DMIA correspondent à une classe III , ceci étant également marqué sur les diapos…
C) Les produits combinés et produits frontières :
Produit combiné :

  • quand un DM forme avec un médicament un produit destiné à être utilisé exclusivement dans l’association donnée et non réutilisable.

exemple : seringue pré-remplie

  • quand un DM incorpore une substance qui, utilisée seule, peut être considérée comme un médicament.

exemple : ciment osseux avec antibiotique
Comment sait-on si les produits combinés sont considérés plutôt comme un DM ou un médicament ?

Cela se fait en fonction de l’action principale voulue par le produit combiné.

Pour la seringue pré-remplie la finalité du produit combiné est l’injection du liquide et l’action pharmacologique de ce dernier , la seringue n’étant que l’outil servant à l’injecter , ainsi la seringue pré-remplie sera considérée comme un médicament.

Pour le ciment osseux avec antibiotique l’action principale voulue est plus la fixation de la prothèse que le traitement une éventuelle infection par l’antibiotique, ici l’antibiotique est utilisé en prévention, ainsi le ciment osseux avec antibiotique sera considéré comme un DM.

Pour un stent coronaire avec principe actif (substance servant à limiter la prolifération des ¢ endothéliales dans le stent et donc le risque de re-sténose) l’action principale est le maintient de l’ouverture de la paroi de l’artère , ainsi le stent coronaire avec principe actif sera considéré comme un DM.
Produit frontière : Parfois il existe une difficulté à statuer l’action principale revendiquée. C’est ce qu’on appel les produits frontières qui ont à la fois une action pharmacologique et à la fois une action de DM. L’action principale est choisie par le fabricant lui même et peut ainsi varier d’un fabricant à l’autre faisant du produit ou DM ou un médicament.

exemple : l’acide hyaluronique pour injection intra-articulaire.

 action principale mécanique = DM (viscosupplémentation du liquide synovial)

 action principale pharmacologique = médicament
D) Part dans la prise en charge des patients :
Les DM ont connu un essor important à partir des années 80 avec :

  • l’émergence des nouvelles technologies (robotique, informatique, électronique)

  • le développement de nouveau matériaux

Leur utilisation est en constante augmentation :

  • 1/5 personne porteuse d’un DM implantable dans les pays développés

  • nombre de DM différents disponibles :  200 000 en Europe

 500 000 au Etats-Unis

Part des dépenses :

  • augmentation de 9,2 % entre 2000 et 2007

  • mais reste faible par rapport à celle du médicament  30 % pour le médicament


II- Evaluation pour la mise sur le marché du DM
Le principe de mise sur le marché d’un DM est très différent de celui du médicament.

  • il est régit par une règlementation européenne récente (1998) => assure la sécurité des

consommateurs + la libre circulation des DM au sein de l’UE.

  • des directives européennes fixent des « exigence essentielles » auxquelles le DM doit répondre.

  • le DM doit être apposé d’un marquage CE (AMM) qui atteste de la conformité du DM aux exigences essentielles des directives européennes et permet ainsi la mise sur le marché.

  • exception : DM sur mesure et DM destinés à des investigation cliniques.


A) Les directives européennes :
1- les exigences essentielles :
Il existe plusieurs directives qui encadrent la mise sur le marché du DM. La principale est la directive 93/42/CE qui régit l’ensemble des DM et est obligatoire pour ces derniers depuis 1998.

Elles fixent des exigences essentielles générales comme :

  • l’utilisation du DM ne doit pas compromettre l’état clinique et la sécurité des patients et des utilisateurs.

  • risque acceptable / bienfait l

  • atteindre les performances assignées (et non un bénéfice particuliers comme pour les médicaments). Les performances sont désignées comme étant l’action voulue du DM lors de son utilisation. Le DM doit ainsi les conserver au cours du temps ou du stockage

et des exigences essentielles relatives à la conception du DM (propriété chimiques , bio …)
2- ce que prévoit la directive pour la mise sur le marché d’un DM :
La directive stipule que le fabricant rédige le dossier de conception du DM démontrant la conformité de ce dernier aux exigences essentielles de la directive.

En fonction du niveau de risque du DM (classe I  classe III) le fabricant choisit une procédure d’évaluation de la conformité. Si le DM appartient a une classe II ou III , cette procédure fait intervenir un organisme tiers = organisme notifié.

  • C’est un organisme nommé par l’autorité compétente du pays , en France c’est l’ANSM (ex-AFSSAPS) et notifié par la commission européenne comme étant compétent pour évaluer les DM.

  • Il en existe un seul en France et 80 en tout en Europe.

  • Sa tache principale est donc de fournir un service d’évaluation de la conformité du DM dans les directives concernées.

  • Le fabricant est libre de choisir n’importe quel ON en Europe.


risque faible

Pconnecteur droit avec flèche 3our résumer : classe I : auto certification

DM non invasifs …
classe II (a et b) : intervention d’un ON
classe III : intervention d’un ON + examen systématique du dossier

de conception
risque elevé

B) Le marquage CE
1- les 3 acteurs du marquage :
le fabricant : - responsable de la mise sur le marché

- choisit l’ON

- appose le marquage CE une fois la procédure d’évaluation de la conformité

du DM réalisée

l’organisme notifié : - évalue la conformité aux exigences essentielles pour les classes II et

III

- délivre un certificat CE

l’autorité compétente ANSM en France : assure la sécurité sanitaire (surveillance, vigilance)

  • rôle d’aval après mise sur le marché


2- les différences entre le marquage CE et l’AMM (médicament)


  • la réalisation d’un essai clinique n’est pas obligatoire

sauf depuis 2010 pour les DM de plus haut risque (classe III et implantables)

cependant des données cliniques sont exigées pour tous les DM :

- données sur un DM jugé équivalent avec démonstration de l’équivalence

- résultats d’un essai clinique sur le DM concerné (performances conformes,

éventuels effets secondaires indésirables, évaluation rapport performance/risque)


  • la comparaison à un traitement de référence n’est pas obligatoire

pas d’obligation de démonstration d’efficacité VS traitement de référence => essais non comparatifs sur de petits échantillons de patients.


  • pas d’évaluation du bénéfice/risque par une commission nationale ou européenne

pas de régime d’autorisation de mise sur le marché

remise en question de la compétence des ON
3- le marquage CE : mise sur le marché du DM


  • Certificat valable 5 ans + rapport annuel de l’ON sur le DM (suivi)

  • L’ON informe l’ANSM de tous les certificats CE délivrés / modifiés / suspendus

  • Depuis 2006 pour classe IIb et III et depuis 2010 pour classe IIa , il y a une communication obligatoire à l’ANSM de la mise a disposition du DM sur le marché.

C’est a dire qu’un DM peut avoir obtenu le marquage CE en Italie mais ne pas être forcément sur le marché français. Dorénavant toutes les mises à disposition sur le marché français concernant ces classes de DM devront être déclarées à l’ANSM.

  • Obligation d’une surveillance clinique après la mise sur le marché dont les objectifs sont de confirmer les performances long terme et l’acceptabilité des risques résiduels identifiés au préalable.


4- rôles des 3 acteurs après mise sur le marché
fabricant : doit mettre en place un suivi clinique pour répondre à des incertitudes concernant

les performances/risques long terme

organisme notifié : lors des rapports annuels évalue si un suivi clinique est effectivement mis

en place

autorité compétente (ANSM) : - surveillance du marché (réactive et pro-active) => inspection

du fabricant, contrôle des ON …

- vigilance (matério/réactovigilance) => centralise les

déclarations d’incidents graves …

5- les décisions de l’ANSM :
L’ANSM peut, par ses actions de vigilance et de surveillance, être amenée à demander au fabricant de prendre des mesures correctives, faire des recommandations à des professionnels de santé, peuvent prendre des décisions allant jusqu'à interdire la mise sur le marché du DM.
C) Résumé : ce qu’il faut bien avoir compris et retenu :
• C’est l’organisme notifié (ON) qui délivre le certificat CE de conformité autorisant la commercialisation du DM dans tous les pays de l’UE, et non son autorité compétente (ANSM, en France).

• Les autorités compétentes nationales ont un pouvoir d’intervention en aval de la mise sur le marché en fonction d’information susceptibles de remettre en cause la conformité du DM (issue de la vigilance et du contrôle du marché).

• Essai clinique uniquement obligatoire depuis 2010 pour les DM de plus haut risque (sauf dérogation...).

Pas d’expertise du rapport bénéfice/risque des DM, même pour les DM de plus haut risque.

Pour clore ce II) , la prof donne un exemple illustrant bien ce système d’évaluation de mise sur le marché et les failles qu’il comporte avec les prothèses mammaires PIP. Je vous invite a y jeter un coup d’œil (diapo 42 à 45). Je ne le met pas là car c’est un peu long…

III- Evaluation pour le remboursement :

A) Les acteurs :

Le fabricant : fournit les données cliniques et techniques en sa possession

La Haute Autorité de Santé : agence indépendante (non sous tutelle d’un ministère)

  • évalue les données disponibles (du fabricant + littérature +

experts) et donne un signal positif ou non pour le remboursement => service rendu suffisant ou non

Le ministère des affaires sociales et de la santé : décide du remboursement

CEPS : comité inter-ministériel qui fixe le prix.

B) Le remboursement des DM en France :

Le remboursement des DM est une procédure relativement récente. En effet l’évaluation des DM par une commission adaptée en vue de leur remboursement ne date que de 2001.

1- Deux types de prise en charge :

  • DM intégrés dans les Groupes Homogènes de Séjours (GHS)

=> depuis 2004 , les établissements de santé sont financés par une tarification à l’activité (T2A) cette activité est synthétisée dans des GHS dans lesquels sont également intégré les dépenses des DM

exemple : implants d’ophtalmo, matériel d’ostéosynhtèse …

=> la HAS ne les évalue a priori pas , sauf auto saisine (fait de saisir une juridiction)

  • DM hors GHS : doivent être inscrits sur la Liste des Produits et Prestations Remboursable (LPPR) pour être pris en charge par l’assurance maladie. => la HAS est en charge de leur évaluation

2- la LPPR :

Les produits considérés comme potentiellement important dans la prise en charge thérapeutique globale doivent être inscrits sur la LPPR , il s’agit de :

- DM à usage individuels

- tissus et cellules issus du corps humain quel qu’en soit le degré de transformation (+dérivés)

- produits de santé autres que les médicaments

- prestation de service et d’adaptation associés

Organisation : 4 titres

Titre I : DM pour traitement et matériel d’aide à la vie, aliments diététiques, articles pour

pansement

Titre II : orthèse et prothèses externe (lunettes, montures, corset , chaussure orthopédiques)

Titre III : DM implantables , implants/ greffons tissulaires d’origine humaine

Titre IV : véhicule pour handicapé physique

les 2 modes d’inscription sur la LPPR :

connecteur en arc 1connecteur droit 3



Sur lignes génériques

Nom de marque (ou nom commercial)

Classe homogène de produits possédant les même caractéristiques techniques, remboursés par l’AM sur la base d’un tarif unique.

Auto-inscription sur cette liste par les fabricants eux-même => ils n’ont pas de dossier à déposer à la HAS. Il suffit au fabricant d’indiquer le code de la ligne générique sur son produit pour que ce dernier soit remboursé par l’AM.

La HAS doit uniquement ré-evaluer de façon périodique ces listes génériques.

Il existe + de 3100 lignes génériques sur la LPPR.

Problème : sous une ligne générique peuvent être inscrits un grand nombre de DM => leur nombre et les noms commerciaux ne sont a priori pas connu de la HAS. Il n’y a pas de contrôle de l’adéquation du DM à la description de la ligne générique.

Exemple : concernant les prothèses de hanches sous la ligne « tige droite cimentée » 93 tiges fémorales sont inscrites.

Concerne les DM a caractère innovant ou chers (impact sur les dépenses de l’AM)

Ou

Si le fabricant lui même revendique un taux de remboursement supérieur à la ligne générique => nécessité d’une évaluation par la HAS (voir C)

Exemple : stent intras-craniens, prothèse discale, implant digestifs annulaires.

C) Les critères d’évaluation de la HAS :


  • Service Attendu (SA : primo-inscription) / Rendu (SR : renouvellement) = suffisant ou insuffisant jugé par rapport à :

  • intérêt du produit

  • intérêt de santé publique

SA insuffisant si absence de données cliniques


  • Amélioration de SA / SR (si SA/ SR jugé suffisant) : 5 niveaux par rapport à un traitement de référence (DM, médicament, acte) permettant de juger en quoi un DM peut être remboursé plus que ce qui existe déjà.

nécessité de fournir des données comparatives (études)

  • population cible

=> pour résumer : seuls les DM inscrits sur la LPPR (donc à usage individuel) et sous

nom de marque nécessitent d’avoir fait l’objet d’un clinique, de

préférence comparatif, pour l’obtention du remboursement.

la majorité des DM cad :

  • DM intra groupe homogène de séjour

  • DM inscrits sur la LPPR sous lignes génériques

ne sont pas évalués individuellement mais lors de l’évaluation de la classe

de produit à laquelle ils appartiennent (ré-évaluation de la ligne générique)
=> étapes d’évaluation clinique des DM :



D) Au total quelle évaluation clinique pour les DM ?


  • mise sur le marché : évaluation clinique obligatoire uniquement pour les DM de

classe III et les DM implantables depuis 2010 sauf

dérogation => tous les DM à haut risque mis sur le marché

avant 2010 n’ont donc pas nécessairement fait l’objet d’un

essai  évalués uniquement par un suivi post-

commercialisation

  • objectif : études de faisabilité = essais prospectifs non comparatif sur un

faible échantillon


  • remboursement : évaluation clinique nécessaire uniquement pour les DM hors

GHS , à usage individuel et ne correspondant pas à une ligne

générique

  • objectif : études visant la démonstration du bénéfice clinique = essai

controlés randomisé


  • suivi post-commercialisation / post remboursement : exigé par la directive mais

peut également être demandé par la HAS en vue d’un renouvellement d’inscription

  • objectifs : cohortes de long terme et registres prospectifs



IV- Spécificité de l’évaluation des DM :
Il existe peu d’essai clinique de bonne qualité méthodologique sur les DM surtout lorsque l’on compare par rapport aux médicaments, cependant le nombre d’essai est en augmentation.

Cela peut être dû à la faiblesse des contraintes réglementaires par rapport au médicament mais également au fait que les DM et en particulier les DM implantables possèdent leur propre caractéristiques.
A) Le choix du comparateur :
Les comparateurs possibles :

Ce ne sont pas nécessairement d’autres DM. Ils peuvent être un placebo, un autre DM, un médicament, une intervention non pharmacologique (kiné, acupuncture …)
Difficultés du choix du comparateur :

En ce qui concerne le placebo :

cela peut poser des problèmes éthique comme par exemple en chirurgie où, pour que le patient ne sache pas si il a reçu une intervention ou non, on va devoir faire une fausse cicatrice.

Le placebo peut également être une simulation de l’intervention( ? la prof ne fait que lire la phrase et ce n’est pas très clair)

Il y a également des traitements à forte préférence, cad des traitements largement préférés par la plupart des chirurgiens ainsi le choix du comparateur n’est pas objectif.

Enfin il existe des traitements de références qui n’ont jamais été évalués ou alors il y a une absence de traitement de référence et la comparaison entre le DM et ces traitement n’est alors pas possible.
exemple : arthropathie discale lombaire vs arthodèse (voir diapo)
B) Réticence à la randomisation :
1- Rappel :
randomisation = tirage au sort du traitement administré au patient afin d’avoir deux groupes comparables en début d’étude et que si une différence est constatée entre les deux groupes a la fin de l’essai , celle ci puisse être attribuée au produit (au DM en l’occurrence) et non pas a d’autres caractéristiques des patients (âge, pronostic..) => jugement de causalité possible

  • l’essai thérapeutique randomisé (ETR) est la règle en évaluation clinique

  • randomiser est éthiquement acceptable si on ne peut pas préjuger de la meilleure efficacité d’un traitement par rapport à l’autre = clause d’ambivalence


2- Problème rencontrés en particuliers en chirurgie :
Ce sont principalement des problèmes liés à la clause d’ambivalence :

  • les chirurgiens et les patients ont souvent une préférence forte pour un traitement notamment quand le comparateur est un traitement médical

  • problème éthique : si on teste un dispositif implantable, si un traitement s’avère être meilleur que l’autre, les DM implantables étant souvent implantés à vie, le patient ne pourra pas bénéficier du traitement le plus efficace à la fin de l’étude.

  • si l’essai n’est pas réalisé rapidement, la technique diffuse, une préférence générale des chirurgiens peut se forger vis a vis de cette technique sans même qu’elle ait été évaluée = ambivalence collective


3- Des alternatives a la randomisation « classique » existe :


  • essai avec pré-randomisation : schéma de Zelen (la çà se corse un peu, je vous ai fait un mix entre la diapo de la prof et ses explications par toujours super claires , j’ai aussi trouvé un schéma, j’espère que ca vous aidera a y voir un peu plus clair)

Premièrement il faut avoir en tête que ces essais sont réalisés avec des patients, cad des patients qui ont déjà un traitement de référence ou un DM particulier.

Ces essais consistent en la randomisation de patients entre deux traitements : le traitement de référence habituel et un nouveau DM que l’on veut tester. Une fois que la randomisation est faite on demande au patient si il souhaite continuer ou non l’étude sachant le traitement qu’il a reçu (aucune notion de double aveugle dans ces études).

Deux possibilités :

« single-consent-design » = on demande uniquement aux patients qui ont reçu le nouveau traitement ou nouveau DM appelé « bras expérimental » si ils souhaitent continuer l’étude.

« double-consent-design » = on demande aux patients des deux groupes « bras expérimental » et « bras contrôle » si ils souhaitent continuer l’étude.

Ceux qui refusent ne sont pas suivis dans l’essai (sur un des schémas ci dessous ils indiquent que les patients qui refusent se voient attribuer le traitement standard, la prof dis l’inverse …)

Il s’agit donc d’obtenir le consentement du patient APRES la randomisation lorsque la préférence des patients pour un « bras » peut nuire à leur participation a l’étude.

inconvénient : pas d’aveugle, problèmes éthique (pas de consentement pour faire partie de la randomisation, consentement uniquement post-randomisation), critères de jugement recueillis en pratique courante, difficulté d’analyse et d’interprétation des résultats







  • essais de randomisation « en cluster » :

le principe : l’unité de randomisation n’est pas le malade mais une collectivité de malades (établissement, médecins, structure hospitalière..)

problèmes : relations altérées par la randomisation

nombre de sujet majorés par le coefficient d’inflation

différences de techniques entre les structures hospitalières

randomisation avec inclusion (risque de biais)

problème de consentement
C) Difficultés pour réaliser l’aveugle :
objectif : maintenir l’effet de la randomisation, cad la comparabilité des groupes tout au long

de l’essai , en évitant notamment les biais de suivi et d’évaluation.

aveugle du chirurgien/ médecin qui pose le DM  IMPOSSIBLE (on ne va pas lui bander les

yeux pendant qu’il fait son intervention)

aveugle du patient  possible si on compare deux chirurgies

impossible si on compare une chirurgie à un traitement médical ou une

intervention endo-vasculaire (présence de cicatrice, on est grillés, plus

d’aveugle, on sait ce qu’on a reçu)

aveugle de l’évaluateur  IMPORTANT +++

aveugle du statisticien
D) La complexité de l’intervention :
Un DM fait le plus souvent intervenir un acte médical ou chirurgical => intervention complexe => multiples facteurs à prendre en compte dans l’analyse des résultats (prise en charge pré-opératoire…)

Il y a donc un problème en ce qui concerne les grandes variabilités d’une intervention  il y a donc une possibilité de standardiser l’intervention dans le cadre de l’essai (la prof nous avoue que c’est un peu compliqué , alléluia !)

essai explicatif vs pragmatique






Essai explicatif

Essai pragmatique

avantage

Diminue la variabilité

Suppose la standardisation de l’intervention : compliance des thérapeutes et des patients

Meilleure validité externe

inconvénient

Limite l’extrapolation des résultats à la pratique clinique courante (validité externe)

variabilité


E) Caractère opérateur-dépendant :
Un DM fait le plus souvent intervenir un acte médical ou chirurgical => dépendance des résultats au geste, à l’expertise, et au niveau d’activité tant du chirurgien que du centre.

En chirurgie souvent on parle de la notion de « courbe d’apprentissage » :en début de courbe d’apprentissage le DM peut être moins bien posé et cela peut avoir un impact sur l’efficacité du DM.

Cependant si on attend que tous les chirurgiens aient acquis une très bonne expertise de l’intervention avant de commencer l’étude, on risque de laisser une préférence pour cette technique s’installer chez eux et de prendre le risque qu’ils ne veuillent plus participer à un essai.

Il faut donc prendre en compte la courbe d’apprentissage quand on analyse un essai.
F) Petite population cible (a partir de là la prof est passée assez vite sur les diapos, je vous met surtout ce qu’elle a dit a l’oral mais n’hésitez pas a regarder les diapos qui sont très complètes)
Les DM concernent une petite population de patients, ainsi ils sont assimilables à une spécialité pharmaceutique orpheline en Europe.


Problématique

Solution

Essais de petites taille => manque de puissance (puissance = probabilité de mettre en évidence une différence entre les traitements si celle-ci existe)

Pas d’ajustement possible sur les co-variable

Beaucoup de source de biais

Augmenter les inclusions : essai cliniques multi-centriques internationaux

connecteur en arc 6Rparenthèse fermante 4éduire la variabilité de la réponse : plans expérimentaux =>

essais en cross-over 

plan de retraits aléatoire 

essais adaptifs 

séquentiels


essai cross-over (croisé) : possible dans le cas d’un DM non implantable ou d’un DMIA avec

une procédure on/off (la prof n’explique pas ce que c’est…)


avantage : par rapport a un essai classique avec deux bras en parallèle le nombre de sujet à inclure pour obtenir la même puissance est plus faible.
plan de retrait aléatoire : possible dans le cas d’un DM non implantable ou d’un DMIA avec

une procédure on/off
connecteur droit avec flèche 7 non répondeurs TAS* : tirage au sort
tconnecteur droit avec flèche 9ous les patients poursuite du ttt

rconnecteur droit avec flèche 8ecoivent le ttt TAS*
répondeurs

connecteur droit avec flèche 10 placebo (jusqu'à rechute)
Réduction de la période d’exposition au placebo +
Exposition au placebo uniquement chez les répondeurs => Optimisation de la possibilité d’observer l’effet du traitement chez les répondeurs.

essais adaptatifs :

- méthode de minimisation qui consiste à adapter la randomisation en fonction des facteurs pronostic des patients.

- schéma de Zelen (cf plus haut)

essais séquentiels : sont des essais qui prévoit des analyses intermédiaires qui font qu’on va pouvoir arrêter précocement le traitement pour futilité ou pour efficacité avant la fin prévue de l’essai.

=> approche fréquentiste 

=> approche bayésienne = se prête particulièrement bien à l’acquisition et a l’analyse séquentielle des données, se base sur la formule de Bayes :


P(data)  P(data) x P()

avec  : le paramètre

connecteur droit avec flèche 11 étudié

data : les données

 signifie proportionnel distribution a priori
G) Critère de jugement à long terme :
Certain DM sont implantables et possèdent donc alors des critères de jugement à long terme. On peut utiliser des critères de jugement de substitution dans les essais thérapeutique qui eux sont à court terme.

Par exemple pour une prothèse de hanche, on étudie la migration à 2 ans du cotyle.
Critère de substitution : Un critère de substitution est un critère intermédiaire mesurable de façon fiable et reproductible (imagerie, biologie, etc.), et qui permet de prédire l’effet du traitement sur le critère clinique. Pour être utilisé ce critère doit avoir été validé statistiquement à partir de données d’essai cliniques dans lesquels le critère de substitution et le critère final ont été mesurés (la corrélation entre les deux critères mais également l’effet du traitement sur le critère de substitution et donc indirectement sur le critère final doivent avoir été démontrés)

On cherche à substituer un critère principal dont l’événement est trop long à observer ou pas assez spécifique, tel que le décès, par un événement survenant plus précocement dans la chaîne causale responsable de l’évolution de la maladie

problématique : les critères de substitution sont rarement validés statistiquement

difficultés à déterminer des critères intermédiaires robustes et fiables

les résultats sur le critère sont uniquement issus d’études observationnelles

exemple illustrant la difficulté à déterminer un bon critère de substitution : les stents coronaires actifs (recouverts d’une substance médicamenteuse antiproliférative destinée à prévenir le risque de re-sténose) en comparaison avec les stents nus : le critère de substitution « taux de re-sténose clinique » avait été trouvé et avait mis en évidence la supériorité des stents actifs sur les stents nus. Cependant des énormes analyses ont prouvé que la mortalité globale et cardio-vasculaire était quasiment la même chez les porteurs de stents nus et de stents actifs. Ainsi les stents actifs ne procurent pas de gain en terme de survie par rapport aux stents nus et le taux de re-sténose n’est pas un bon critère de substitution pour préjuger de la mortalité ou d’un meilleur traitement au long terme.

conclusion :

Les ETR sont non adaptés pour les études avec un suivi a long terme. Il faut donc conduire des ETR en utilisant un critère de substitution (intermédiaire) + poursuite du suivi des patients à long terme pour analyse sur le critère final (et validation du critère de substitution)

H) Mode de développement incrémental :

Contrairement aux molécules , la « découverte » d’un nouveau dispositif est rare. Il s’agit plutôt de l’évolution d’un dispositif existant par ajouts successifs de modifications techniques visant l’améliorer :

• répondre aux problèmes constatés lors de l’utilisation du dispositif

• intégrer de nouvelles technologies (matériau ou autre)

il y a évolution du DM entre le début et la fin de l’essai

• soit plusieurs versions du dispositif sont utilisées dans l’essai

• soit le dispositif mis à disposition par le fabricant à la fin de l’essai est différent de celui ayant été évalué

Donc la difficulté de ces générations successives de DM est qu’ils évoluent et peuvent être très différents entre la première et la cinquième version par exemple. Et si un essai a été fait sur la deuxième version et a été concluant vs un traitement de référence, alors il y aura une grande réticence à la randomisation de la version antérieure (d’après ? le prof s’emmêle un peu et dit les deux…) du DM. Ces essais seront considérés comme non éthique.

comment évaluer l’impact potentiel de la modification technique ?

 équivalence de la version la plus récente par rapport à la précédente

 est ce une innovation incrémentale ou de rupture ?

 qu’est ce qui fait qu’une modification technique pourra avoir un impact clinique

  • seule une étude clinique pourra apporter ces informations

  • il faut anticiper dans le schéma initial de l’étude le fait qu’il peut y avoir une amélioration du DM et donc plusieurs versions du DM étudié.

  • intérêt de la méthode bayésienne :

• pour mettre à jour les données en prenant en compte la variabilité liée à la version

• pour intégrer les données historiques dans l’analyse du nouvel essai

=> Prise en compte des données disponibles sur l’ancienne version du dispositif : le groupe contrôle de l’étude sur la nouvelle version est composé des sujets de l’essai, randomisés dans ce groupe + des sujets du groupe expérimental de l’étude sur la version précédente.

I ) Difficulté des essais en chirurgie :

Il existe des difficultés dans l’évaluation des DM implantables où on se retrouve avec une réelle difficulté à réaliser des ETR de bonne qualité méthodologique.

L’évaluation des DM implantables regroupe l’ensemble des problématiques décrites précédemment.

Très peu d’ ETR sont menés en chirurgie : les ETR représentaient seulement 5% des articles de recherche dans le British Journal of Surgery in 1992.

Au total, la preuve clinique apportée par les ETR est dans la plupart des cas insuffisante pour estimer l’efficacité des interventions chirurgicales.

remarque : ces difficultés sont a prendre en compte pour l’évaluation des DM mais elles existent aussi pour le médicament (plus rare) et ne sont pas insurmontables => des solutions méthodologiques existent.

Ces difficultés sont surtout liés au manque de culture des chirurgiens, industriels etc qui n’est pas contrebalancé par un système réglementaire fort comme celui du médicament.

Mais ce système est récent et en évolution.

Ce qui est fait ailleurs : la Food & Drug Administration

• Système réglementaire ∼ similaire pour la mise sur le marché mais plus contraignant pour les nouveaux DM

• Procédure dite 510 K : pour les DM jugés équivalents à des DM ayant déjà 1 autorisation : concerne la majorité (∼ 90%) des DM

• Procédure dite PMA (PreMarket Approval) nécessaire dans les autres cas avec un essai : plus contraignante / marquage CE

• Préconise l’utilisation de méthodes bayésiennes

• La FDA s’est engagée depuis 2006 dans la promotion des méthodes bayésiennes pour le design d’essai et l’analyse statistique

V-Conclusion :

• Les dispositifs médicaux constituent un ensemble de produits de santé très vaste et hétérogène

• dont le système d’évaluation est récent (1998 pour marquage CE, 2001 pour le remboursement) et en évolution avec un nouveau règlement attendu pour 2014 qui devrait apporter des renforcements significatifs en terme d’évaluation clinique

• Des particularités sont à prendre en compte pour leur

évaluation... (petites populations cibles, développement par versions successives, intervention complexe, courbe d’apprentissage, réticence à la randomisation, ...)

• ... mais qui ne constituent pas des obstacles insurmontables pour conduire des essais de bonne qualité méthodologique et améliorer le niveau de preuve clinique sur les DM

• En bref : beaucoup à faire! => la phrase magique qui te résume une centaine de diapo en 3 mots et qui n’est pas du tout vague !

PLAN

I- Qu’est ce qu’un DM ?

  1. définition

  1. généralités

  2. DM particuliers

  1. classification des DM

  2. produits combinés / produits frontière

  3. part dans la prise en charge des patients

II – Evaluation pour la mise sur le marché du DM

  1. les directives européennes

  1. exigences essentielles

  2. ce que prévoit la directive pour la mise sur le marché

  1. le marquage CE

  1. les 3 acteurs du marquage

  2. les différences entre le marquage CE et l’AMM (médicament)

  3. le marquage CE : la mise sur le marché

  4. le rôle des 3 acteurs après mise sur le marché

  5. décisions de l’ANSM

  1. résumé

III- Evaluation pour le remboursement

  1. les acteurs

  2. le remboursement des DM en France

  1. les 2 types de prise en charge

  2. la LPPR

  1. critères d’évaluation de la HAS

  2. au total : quelle évaluation clinique pour les DM ?

IV- Spécificité de l’évaluation :

  1. le choix du comparateur

  2. réticence à la randomisation

  1. rappel

  2. difficultés rencontrées en particuliers en chirurgie

  3. des alternatives a la randomisation classique existent

  1. difficultés pour réaliser l’aveugle

  2. la complexité de l’intervention

  3. caractère opérateur dépendant

  4. petite population cible

  5. critère de jugement a long terme

  6. mode de développement incrémental

  7. difficulté des essais en chirurgie

V- Conclusions :

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