Constitution d’une collection biologique à partir de la cohorte nadege








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Constitution d’une collection biologique à partir de la cohorte NADEGE
Coordonnateur : Pr Thomas APARICIO

Service de Gastroentérologie

Hôpital Avicenne

125 rue de Stalingrad
93000 Bobigny
Tel : 33 (0)1 48 95 54 34 Fax : 33 (0)1 48 95 54 39
Courriel : thomas.aparicio@avc.aphp.fr

Co-coordonnateur : Dr Pauline AFCHAIN

Service d’oncologie médicale

Hôpital Saint Antoine

184 rue du Faubourg Saint Antoine

75012 Paris

Tel : 01 49 28 20 00

Courriel : pauline.afchain@sat.aphp.fr

1. Justification scientifique

Bien que rare les adénocarcinomes de l’intestin grêle (AIG) représentent la première localisation tumorale dans l’intestin grêle et leur incidence est en augmentation. La carcinogénèse des AIG reste mal connue. La majorité de ces tumeurs surviennent dans un contexte sporadique (76%) plus rarement favorisée par une maladie de Crohn (9%) ou par une anomalie génétique constitutionnelle (7%) (données préliminaires de la cohorte NADEGE) (1).

Les travaux étudiant la carcinogenèse des AIG ont été menés sur de petits effectifs. Parmi les gènes les plus souvent mutés dans les tumeurs du jéjunum ont été rapportés le gène APC (3/17), l’instabilité microsatellite (2/17) et perte du gène 18q21 (80%), qui à travers le q22 est un gène régulant le gène SMAD4, aussi souvent perdu dans les cancers colorectaux (2). Parmi les autres gènes fréquemment mutés (> à 30%) on retrouve ceux de la -caténine, de l’E-cadhérine, et de P53 (3). Il est intéressant de noter que les mutations de K-ras et APC semblent plus rares dans les cancers du grêle que dans ceux du côlon suggérant qu’il puisse exister une carcinogenèse ne suivant pas la séquence polype-adénocarcinome retrouvée dans la majorité des cancers du côlon (4). Parmi les séries rapportant l’existence ou non d’instabilité des microsatellites, on retrouve un chiffre similaire à celui des adénocarcinomes colorectaux soit 17% mais par un mécanisme différent puisqu’il ne s’agit pas de mutations du gène hMLH1 (5) ; ou plus fréquent puisque rapporté à 35% mais dans une autre série où il n’était pas précisé la prévalence du syndrome de Lynch (6). Enfin, la recherche concommitante des mutations Kras révélait qu’elles étaient retrouvées dans 55% des cas en l’absence d’instabilité des microsatellites mais dans aucun cas lorsque la tumeur est MSI.

L’AIG est un cancer de mauvais pronostic avec une survie à 5 ans tout stade confondu inférieure à 30% et une survie médiane de 19 mois (8). Le traitement chirurgical reste le seul traitement potentiellement curatif bien que 40% des patients récidive (9). Les principaux facteurs pronostics négatifs sont l’envahissement ganglionnaire le siège duodénal (10; 11) ainsi que l’âge et le caractère peu différencié de la tumeur (8). D’après les données préliminaires de la cohorte NADEGE, le stade au diagnostic est le plus souvent métastatique (39% des patients), localisé non résécable dans 4% des cas, résécable avec envahissement ganglionnaire (stade III) pour 20% et sans envahissement ganglionnaire (stade I-II) dans 13% des cas (1). En cas d’envahissement ganglionnaire, la survie à 5 ans est de l’ordre de 30% d’où l’intérêt de déterminer un traitement adjuvant efficace (9; 10).

Le traitement actuellement recommandé par le Thésaurus National de Cancérologie Digestive est la résection chirurgicale complète à chaque fois qu’elle est possible, et une chimiothérapie adjuvante par FOLFOX pendant 6 mois en cas d’envahissement ganglionnaire. Cependant du fait de la rareté de la maladie il n’y a pas eu de démonstration prospective de l’utilité d’une chimiothérapie adjuvante. De même la recherche de facteurs prédictifs de récidive n’a jamais été faite à grande échelle. Or il serait important de mieux sélectionner les patients qui bénéficieraient d’une chimiothérapie adjuvante.

Pour les formes métastatiques les études sont également rares et généralement rétrospectives. Les taux de réponse sont de l’ordre de 20 à 50% et le bénéfice en survie est probable mais non démontré. Une étude rétrospective monocentrique du MD Anderson suggère que la chimiothérapie avec association 5FU+cisplatine est plus efficace que la chimiothérapie avec 5FU seul (12). Une autre étude rétrospective canadienne sur 44 patients suggère que les chimiothérapies à base de gemcitabine et d’irinotécan sont plus efficaces qu’une monothérapie par 5FU (13). Enfin deux études multicentriques rétrospectives françaises récentes réalisées par l’AGEO suggèrent l’intérêt du FOLFOX en 1ère ligne métastatique et du FOLFIRI en 2ème ligne (14; 15). Globalement, les AIG métastatiques semblent avoir un plus mauvais pronostic que les adénocarcinomes coliques métastatiques. Aucune étude n’a actuellement évaluée les thérapies ciblée dans cette indication.

Une meilleure connaissance des mécanismes de carcinogenèse dans les AIG est nécessaire à la détermination de facteurs pronostiques moléculaires afin de guider le choix des thérapeutiques adjuvantes ou ciblées. L’étude de variations éventuelles des processus de carcinogenèse entre les différents segments de l’intestin grêle (duodénum, jéjunum, iléon) nécessite un effectif suffisant pour permettre des comparaisons. Une analyse d’environ 80 patients sélectionnés grâce à l’étude AGEO et dont les blocs tumoraux ont été recueilli dans le cadre d’un PHRC (2009, porteur de projet T Aparicio) est en cours. Cette étude devrait donner des éléments d’orientation. Mais le recueil complémentaire et surtout prospectif d’un plus grand nombre de tumeur dans le cadre de la cohorte NADEGE complétera et confortera ces données scientifiques.

2. Objectifs de la recherche

2.1. Objectif principal 

-Etudier la valeur pronostique des altérations moléculaires dans les AIG

2.2. Objectifs secondaires 

- Caractériser les altérations moléculaires les plus fréquentes dans les AIG et les corréler aux données cliniques

- Identifier une association entre les données cliniques (notamment : localisation : duodénum, jéjunum, iléon, survie sans récidive, réponse au traitement par chimiothérapie) et les altérations moléculaires tumorales (notamment : instabilité microsatellite, expression de l’EGFR, statut KRAS, PTEN, expression HER2, expression VEGF, VEGFR)

2.3 Critère de jugement principal

Valeur pronostique pour la survie globale des altérations moléculaires identifiées. La survie globale est définie comme l’intervalle de temps entre la date de résection chirurgicale et la date de décès quel que soit la cause. Les patients vivants seront censurés à la date de dernière nouvelle

2.4. Critères de jugement secondaires

Valeur pronostique des altérations moléculaires pour la survie sans récidive chez les patients ayant eu une résection complète de la tumeur. La survie sans récidive est définie comme l’intervalle de temps entre la date de résection chirurgicale et la date de première récidive (locale ou à distance) ou la date de décès (toutes causes). Les patients vivants sans récidive seront censurés à la date de dernière nouvelle.

Valeur pronostique des altérations moléculaires pour la survie sans progression chez les patients traités par chimiothérapie. La survie sans progression est définie comme l’intervalle de temps entre la date de début de chimiothérapie et la date de première progression (locale ou à distance) ou la date de décès (toutes causes). Les patients vivants sans progression seront censurés à la date de dernière nouvelle.
3. Faisabilité 

Cette étude biologique complétera les données cliniques recueillie au sein de la cohorte NADEGE qui a déjà inclus 190 patients (donnée juin 2011) et devrait inclure au total environ 300 patients d’ici fin 2012. Il s’agira alors de la plus grande cohorte prospective mondiale jamais réalisée pour les adénocarcinomes de l’intestin grêle. Dans le cadre de la cohorte NADEGE la note d’information au patient stipule que « des études biologiques pourront être menées ultérieurement sur des prélèvements provenant de votre tumeur ». Le CPP (pitié) en date du 7 janvier 2009 a considéré NADEGE en dehors de la Loi Recherche Biomédicale Huriet et a précisé au promoteur GERCOR que « il faudra déclarer la collection d’échantillons biologiques auprès du Ministère de la Recherche ».

Le recueil des blocs des pièces opératoires est la première étape de l’étude biologique. Elle doit être réalisée assez rapidement après l’inclusion des patients dans la cohorte pour faciliter le circuit de recueil du matériel Les travaux d’anatomopathologie et de biologie moléculaire prévus dans cette étude ne nécessitent pas de matériel congelé. Des fragments tumoraux fixé en formol et inclus en paraffine sont utilisables. Le budget nécessaire pour constituer la tumorothèque doit inclure les frais de désarchivage et les frais d’envoi du matériel. Il est envisagé que la tumorothèque de NADEGE complète celle déjà constituée pour l’étude AGEO au sein du service d’anatomopathologie du Pr Fléjou à Saint Antoine.

En pratique un courriel sera adressé à chaque investigateur et chaque anatomopathologiste référent pour demander si les blocs de tumeur et de tissu non tumoral adjacent des patients inclus sont disponibles. Après réponse positive, une enveloppe pré-payée sera envoyée à chaque anatomopathologiste pour récupérer les blocs. Après réception des blocs un dédommagement de 50 euros par patients sera attribué au service d’anatomopathologie.

Calendrier

2011-2012 : récupération des blocs des patients déjà inclus dans la cohorte NADEGE

2012-2013 : récupération des blocs des nouveaux patients inclus dans la cohorte au fil de l’eau

4. Justification de la demande de financement ARCAD

La demande de financement auprès de la fondation ARCAD (cf Budget ci-dessous) ne concerne que la constitution de la collection biologique. Compte tenu du caractère très multicentrique il est très important de constituer cette collection le plus rapidement après l’inclusion des patients dans la cohorte clinique pour éviter des difficultés pour recueillir le matériel à postériori. Ce travail nécessite un budget comportant un temps ARC (estimé à 1 mois ETP annuel sur trois ans) pour solliciter les centres investigateurs, s’assurer du recueil du matériel, gérer la base de donnée et faire les relances pour compléter le recueil des données cliniques si nécessaire.

Le projet de recherche biologique fera l’objet d’une demande de financement ultérieur auprès notamment du PHRC (prévision d’une soumission de lettre d’intention en 2012). La rédaction du projet de recherche détaillée s’appuiera sur les résultats du PHRC 2009 dont les résultats finaux devraient être disponibles mi 2012. La cohorte NADEGE permettra d’apporter la puissance nécessaire pour établir la valeur pronostique des facteurs biologiques identifiés par le projet précédent.

5. Bibliographie

Reference List


1. Aparicio T, Manfredi S, Coriat R, Bouché O, Flamein R, Gornet JM, Legoux JL, Adje A, Afchain P. Cohorte A.R.CA.D Nationale ADEnocarcinome intestin GrêlE (NADEGE): faisabilité et état d'avancement. JFHOD. 2011.
2. Blaker H, von Herbay A, Penzel R, Gross S, Otto HF. Genetics of adenocarcinomas of the small intestine: frequent deletions at chromosome 18q and mutations of the SMAD4 gene. Oncogene 2002;21:158-164.

3. Wheeler JM, Warren BF, Mortensen NJ, Kim HC, Biddolph SC, Elia G, Beck NE, Williams GT, Shepherd NA, Bateman AC, Bodmer WF. An insight into the genetic pathway of adenocarcinoma of the small intestine. Gut 2002;50:218-223.

4. Arai M, Shimizu S, Imai Y, Nakatsuru Y, Oda H, Oohara T, Ishikawa T. Mutations of the Ki-ras, p53 and APC genes in adenocarcinomas of the human small intestine. Int J Cancer 1997;70:390-395.

5. Planck M, Ericson K, Piotrowska Z, Halvarsson B, Rambech E, Nilbert M. Microsatellite instability and expression of MLH1 and MSH2 in carcinomas of the small intestine. Cancer 2003;97:1551-1557.

6. Overman MJ, Pozadzides J, Kopetz S, Wen S, Abbruzzese JL, Wolff RA, Wang H. Immunophenotype and molecular characterisation of adenocarcinoma of the small intestine. Br J Cancer 2010;102:144-150.

7. Warth A, Kloor M, Schirmacher P, Blaker H. Genetics and epigenetics of small bowel adenocarcinoma: the interactions of CIN, MSI, and CIMP. Mod Pathol 2011;24:564-570.

8. Howe JR, Karnell LH, Menck HR, Scott-Conner C. The American College of Surgeons Commission on Cancer and the American Cancer Society. Adenocarcinoma of the small bowel: review of the National Cancer Data Base, 1985-1995. Cancer 1999;86:2693-2706.

9. Talamonti MS, Goetz LH, Rao S, Joehl RJ. Primary cancers of the small bowel: analysis of prognostic factors and results of surgical management. Arch Surg 2002;137:564-570.

10. Dabaja BS, Suki D, Pro B, Bonnen M, Ajani J. Adenocarcinoma of the small bowel: presentation, prognostic factors, and outcome of 217 patients. Cancer 2004;101:518-526.

11. Zar N, Holmberg L, Wilander E, Rastad J. Survival in small intestinal adenocarcinoma. Eur J Cancer 1996;32A:2114-2119.

12. Overman MJ, Kopetz S, Wen S, Hoff PM, Fogelman D, Morris J, Abbruzzese JL, Ajani JA, Wolff RA. Chemotherapy with 5-fluorouracil and a platinum compound improves outcomes in metastatic small bowel adenocarcinoma. Cancer 2008;113:2038-2045.

13. Fishman PN, Pond GR, Moore MJ, Oza A, Burkes RL, Siu LL, Feld R, Gallinger S, Greig P, Knox JJ. Natural history and chemotherapy effectiveness for advanced adenocarcinoma of the small bowel: a retrospective review of 113 cases. Am J Clin Oncol 2006;29:225-231.

14. Zaanan A, Costes L, Gauthier M, Malka D, Locher C, Mitry E, Tougeron D, Lecomte T, Gornet JM, Sobhani I, Moulin V, Afchain P, Taieb J, Bonnetain F, Aparicio T. Chemotherapy of advanced small-bowel adenocarcinoma: a multicenter AGEO study. Ann Oncol 2010;21:1786-1793.

15. Zaanan A, Gauthier M, Malka D, Locher C, Gornet JM, Thirot-Bidault A, Tougeron D, Taieb J, Bonnetain F, Aparicio T. Second-line chemotherapy with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI regimen) in patients with advanced small bowel adenocarcinoma after failure of first-line platinum-based chemotherapy: a multicenter AGEO study. Cancer 2011;117:1422-1428.




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