THÈse pour le diplôme d’État








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I.RAPPELS A PROPOS DE LA PYELONEPHRITE AIGÜE



A.Généralités sur les infections urinaires communautaires de l’adulte en France 




1.Définitions



La pyélonéphrite aigüe est une inflammation aigüe de l’épithélium urinaire pyélo-caliciel et du parenchyme rénal adjacent, d’origine bactérienne, le plus souvent due à une entérobactérie Escherichia coli (E.coli).

On distingue dans la littérature depuis les années 1990 les pyélonéphrites aigües dites simples et compliquées.

La pyélonéphrite aigüe simple, ou non compliquée, concerne les femmes jeunes sans terrain particulier et sans comorbidités.

La pyélonéphrite aigüe compliquée survient chez des patients ayant au moins un facteur de risque de complication de l’infection parmi :

  • Sexe masculin, sujet âgé de plus de 65 ans, grossesse

  • Anomalie organique ou fonctionnelle de l’arbre urinaire

  • Comorbidités : diabète, immunodépression, insuffisance rénale, etc.

La colonisation bactérienne correspond à une situation de portage asymptomatique. Une bactérie est alors découverte lors d’un prélèvement urinaire sans qu’elle ne soit responsable de symptômes cliniques. (2)

2.Eléments de physiopathologie



Rappels anatomiques.

L’appareil urinaire comprend les reins et les voies excrétrices urinaires extra-rénales constituées par les deux uretères, la vessie et l’urètre.

Les reins et les uretères définissent le haut appareil urinaire. Les voies excrétrices supérieures assurent l’excrétion des urines.



figure 1 : anatomie des reins et des voies excrétrices
L’arbre urinaire est normalement stérile, excepté les derniers centimètres de l’urètre qui sont colonisés par la flore digestive, la flore cutanée et la flore vaginale chez la femme. Les bactéries ayant un pouvoir d’uropathogénicité (antigènes somatiques, adhésine fimbriale, hémolysine, aérobactine) vont se multiplier et coloniser l’arbre urinaire. Les germes ont alors deux voies d’accès au parenchyme rénal :

- par voie ascendante, à partir de la flore péri-rénale, dans la très grande majorité des cas. E.coli est doué d’un pouvoir uropathogène important par la production d’adhésines permettant notamment la colonisation rétrograde de la vessie à partir de la flore périnéale. (9,10)

- par voie hématogène, possible mais rare (moins de 5%). Ce mode de dissémination ne concerne pas les germes les plus fréquemment incriminés mais des germes plus virulents, en particulier les staphylocoques, streptocoques du groupe B, Candida et Aspergillus.

De cette contamination il résulte des mécanismes de défense de l’hôte au niveau local et généralisé par la réaction inflammatoire avec afflux leucocytaire et production d’effecteurs de la réponse immunitaire et molécules antibactériennes, par une ischémie localisée du parenchyme rénal afin de lutter contre l’adhésion bactérienne et d’assurer la bactéricidie.

Les manifestations cliniques qui vont en résulter constituent les caractéristiques du diagnostic clinique de la pyélonéphrite aigüe : fièvre > 38,5°C, frissons, douleurs lombaires le plus souvent unilatérales, spontanées ou provoquées.

3.Notions d’épidémiologie



La pyélonéphrite aiguë est une pathologie commune en France. Selon les données épidémiologiques, les infections urinaires communautaires sont le deuxième motif de consultation et de prescription d’antibiotiques en médecine de ville et dans les services d’urgences. L’incidence annuelle française est estimée à 4–6 millions de cas. Ces données reposent sur le fait que les infections urinaires représentent de 1% à 2,1% de l’activité des médecins généralistes et que ces derniers en géreraient, avec les SAU, près de 90%. (11)

La pyélonéphrite aigüe simple touche essentiellement les femmes jeunes. On observe deux pics de fréquence, l’un au début de l’activité sexuelle (20-30ans) et l’autre en période post-ménopausique.

Quels intérêts d’étudier les résistances antibiotiques pour la société ?

L’émergence de résistances bactériennes est une préoccupation sanitaire mondiale. Les enjeux sont évidemment humains mais aussi économiques, et de ce fait politiques. En France, un plan national de lutte contre les résistances antibiotiques a été mis en place en 2002 par le Ministère de la Santé. Cependant, l’émergence de souches bactériennes multi résistantes ne cesse de s’accroître. En 2011, un plan de lutte européen a été mis en place suite au rapport de la Commission Européenne qui déclare que « le Centre européen de prévention et de contrôle des maladies (ECDC) estime que le phénomène de résistance aux antimicrobiens fait 25 000 victimes chaque année et entraîne des dépenses de santé et des pertes de productivité s'élevant à plus de 1,5 milliard d'euros ».

4.Microbiologie des infections urinaires communautaires de l’adulte en France 




a)Les bactéries responsables des infections urinaires :



Les espèces bactériennes impliquées dans les infections urinaires communautaires sont stables dans le temps et en terme de géographie.

Les bactéries les plus fréquemment responsables appartiennent à la famille des entérobactéries. Escherichia coli est la bactérie le plus souvent isolée (70 à 95% des prélèvements) quels que soient l’âge et le sexe du patient.

Dans 15 à 25% des cas, l’infection urinaire est causée par une autre entérobactérie telle Proteus mirabilis ou Klebsiella pneumoniae. (12)

Les PNA simples ne sont que rarement causées par Staphylococcus saprophyticus et les streptocoques ne sont impliqués que dans moins de 2% des cas. (13)

Par contre, dans le cas des PNA compliquées, E.coli est moins souvent isolé comme étant l’agent causal tandis que Proteus mirabilis et les bactéries de la famille des entérocoques sont plus souvent impliqués.

Des facteurs ont été identifiés comme étant susceptibles d’influencer la répartition des bactéries : le sexe, l’âge, la prise d’antibiotiques datant de moins de 3 mois et l’hospitalisation récente (avec la notion de nosocomialité). (14,15)

b)Résistance d’Escherichia Coli aux antibiotiques :



Il existe en France une augmentation de la résistance aux antibiotiques, notamment à certains antibiotiques couramment utilisés pour traiter les infections urinaires communautaires. En effet, dans les années 1970, tous les E.coli (16) communautaires étaient sensibles aux aminopénicillines. L’émergence de souches résistantes débute dans les années 1980, d’abord à l’amoxicilline puis aux associations à un inhibiteur de bêta-lactamase.

L’European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net, anciennement EARSS) rassemble des données sur la résistance bactérienne aux antibiotiques en santé humaine en Europe depuis 1998. Escherichia coli est devenue une bactérie cible de cette surveillance depuis 2001. Cette surveillance s’intéresse aux souches invasives isolées d’hémocultures ou de prélèvements de liquide céphalo-rachidien (ne nous intéressant pas pour notre étude). Pour la France, le recueil et la transmission des données couvrent la France métropolitaine et font l’objet de collaborations entre l’InVS et l’Observatoire National de la Résistance aux Antibiotiques (Onerba). En 2012, le rapport du réseau EARS-Net France montre une très nette augmentation de la résistance des entérobactéries aux céphalosporines de 3ème génération (C3G) en lien principalement avec la production de bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE). En effet, selon ce rapport, il y aurait 10% des souches d’E.coli résistantes aux C3G. La comparaison de la situation de la France avec celles des autres pays participants au réseau EARS-Net montre une évolution de la résistance plus importante en France que dans d’autres pays : pour la résistance aux C3G chez E. coli, la France est passée de la 6ème position en 2008 à la 15ème position en 2012.

Résistance à l’amoxicilline.

E.coli est naturellement sensible à l’amoxicilline et à l’ensemble des aminopénicillines et des céphalosporines. Cependant elle est capable de produire une bêta-lactamase qui lui permet de résister aux bêta-lactamines.

En France, E.coli est résistante aux aminopénicillines dans 55% des cas selon le rapport EARS-Net. Ce résultat reste stable depuis 2007. Ces molécules ne sont par conséquent plus recommandées en antibiothérapie probabiliste.

Résistance à l’amoxicilline-acide clavulanique.

Près de 35% des souches E.coli sont résistantes à l’Augmentin ®. Cette molécule n’est donc pas non plus recommandée en première intention sans antibiogramme.

Résistance aux céphalosporines de 3ème génération (C3G).

Le principal mécanisme de résistance bactérienne aux C3G est le développement d’une bêta-lactamase à spectre étendu (BLSE) d’origine plasmidique, permettant de dégrader toutes les bêta-lactamines, à l’exception des carbapénèmes et de la céphamycine. (16)

Elles peuvent être inactivées par les inhibiteurs de bêta-lactamases. (11) Les entérobactéries productrices de ces BLSE ont émergé dans les années 1980 et étaient initialement uniquement d’acquisition nosocomiale, dans les infections urinaires comme dans les infections respiratoires, les bactériémies ou encore les infections intra-abdominales. Actuellement, les BLSE d’acquisition communautaire sont essentiellement responsables d’infections urinaires. Des facteurs de risque de production de BLSE par les bactéries communautaires ont été identifiés : âge > 65 ans, infections urinaires à répétition, antibiothérapie préalable par céphalosporines et fluoroquinolones, hospitalisation récente, comorbidités (diabète, etc.). (14)

Cependant dans 20% des infections dites communautaires à entérobactéries productrices de BLSE, il n’y a pas de facteur de risque retrouvé. (15)

Actuellement, la résistance aux C3G injectables (ceftriaxone et cefotaxime) est estimée à moins de 5% pour les souches d’E.coli isolées sur les prélèvements urinaires.

Résistance aux fluoroquinolones.

Il existe une augmentation significative de la résistance des souches communautaires aux quinolones en France. D'après les données de l'AFORCOPI-BIO relevées entre 2000 et 2009, le taux de résistance se situe autour de 10% pour les fluoroquinolones et de 14% pour les quinolones de première génération (acide nalidixique, acide pipémidique, fluméquine).

La résistance aux fluoroquinolones est croisée entre les différentes molécules mais son niveau d'expression peut varier d'une molécule à l'autre. Les souches d’E. coli sensibles à l'acide nalidixique sont également sensibles aux fluoroquinolones. (17,18) Par contre, s'il existe une résistance à l'acide nalidixique, il s'y associe souvent une diminution de la sensibilité aux fluoroquinolones. L'apparition d'une résistance à l'acide nalidixique s'inscrit donc comme une étape dans l'évolution vers la résistance aux fluoroquinolones, avec pour conséquence un risque réel d'échec thérapeutique. La prescription d'une quinolone dans les 6 mois précédents expose au risque de sélection de souches moins sensibles (à noter que le délai de 6 mois est arbitraire, souvent utilisé dans les études évaluant l'impact d'une prescription antérieure d'antibiotique sur la résistance bactérienne). (2,19,20)

De ces données il d'écoule une attitude pragmatique recommandée par l'AFSSAPS :

  • ne pas prescrire de façon répétée une quinolone chez un même patient

  • éviter la prescription d'une fluoroquinolone lorsqu'il existe une résistance aux quinolones de première génération (acide nalidixique, acide pipémidique, fluméquine)

Par ailleurs, l'analyse de l'AFORCOPI-BIO de la sensibilité aux antibiotiques en fonction de l'âge a révélé des différences significatives avec une résistance acquise aux fluoroquinolones plus élevée chez les sujets de plus de 65 ans ; phénomène également significativement plus important chez les femmes que chez les hommes. La prévalence de la résistance aux quinolones chez la femme jeune et n'ayant pas été exposée à cette classe d'antibiotique dans les 6 derniers mois reste faible, estimée à 5%, ce qui autorise l'usage des quinolones en traitement probabiliste de première intention sur ce terrain. (21)

Résistance aux aminosides.

La résistance acquise aux aminosides reste rare. D'après les données de l'AFORCOPI-BIO, elle est évaluée à 3% : 5% de résistance à l'amikacine et 15% de résistance à la gentamicine.

Résistance au sulfaméthoxazole+triméthoprime (SMX-TMP) Bactrim®.

Pendant de nombreuses années, le SMX-TMP a été le traitement de première intention des infections urinaires. Actuellement en France, le taux de résistance à cet antibiotique est trop important pour l’utiliser de façon probabiliste. En effet, il a été démontré que le taux de résistance dans la population générale est devenu supérieur à 15-20%. Cependant, il n’y a pas de recommandations à l’heure actuelle contre-indiquant l’utilisation de SMX-TMP en relai oral après obtention de l’antibiogramme dans le cadre d’une PNA sensible à cet antibiotique. (22)

Résistance à la fosfomycine-trométamol.

La sensibilité d’E.coli à la fosfomycine reste constante ces dix dernières années : plus de 95% de souches sensibles. (23,24) Il n’y a pas de résistance croisée entre la fosfomycine et les autres familles d’antibiotiques. Par ailleurs, aucune étude n’a pu identifier de facteur de risque de résistance à la fosfomycine en termes de sexe, âge, antibiothérapie récente, hospitalisation récente ou infections urinaires récidivantes. (25)

Cependant, son utilisation dans le traitement de la pyélonéphrite aigüe qui est une atteinte parenchymateuse n’est pas envisageable du fait de la faible concentration plasmatique de cet antibiotique.

Résistance aux nitrofuranoïdes.

Rarement étudié dans les pyélonéphrites aigües, cet antibiotique n’est pas un traitement possible de la pyélonéphrite aigüe du fait de sa faible concentration sérique. (2)

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