Rapporteur, ensc, Montpellier








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V.Conclusion


Nous avons présenté dans ce chapitre les notions théoriques relatives à l’utilisation de chimiothèques. Nous avons ainsi défini les différents types d’espaces chimiques, puis les méthodes permettant d’explorer et de visualiser ces espaces. La suite de ce chapitre a été consacrée aux notions intervenant lors de la sélection de composés pour le criblage. Nous avons donc tout d’abord présenté les différentes composantes entrant en jeu lors d’une sélection par diversité, à savoir les descripteurs, les métriques et la pondération. Nous avons ensuite présenté les grandes familles d’algorithmes de sélection par diversité. Nous avons enfin abordé la filtration des composés, avec les notions de faux positifs, de composés « drug-like » et « lead-like ».

Les différentes notions présentées dans cette bibliographie ont été utilisées pour concevoir le logiciel ScreeningAssistant, comme nous le verrons au chapitre II. Elles ont également été utilisées au chapitre IV, dans différentes sélections de composés pour des tests de criblage.

Chapitre 2.Conception de ScreeningAssistant et utilisation pour la gestion d’une chimiothèque destinée au criblage virtuel.



I.La place de l’open source dans la découverte de médicaments.

A.La chemoinformatique.


Une publication récente retrace l’histoire de la chemoinformatique [113]. Le terme chemoinformatique (cheminformatics) a été introduit pour la première fois par Franck Brown en 1998 [114]. C’est un mimétisme du terme bioinformatique, discipline qui a connu un grand essor il y a une dizaine d’années. Le terme de cheminformatique (cheminformatics) est également employé. Chemoinformatique est légèrement plus employé dans les publications (pubmed donne 72 résultats pour chemoinformatics contre 69 pour cheminformatics) alors que d’une manière générale cheminformatics est plus employé (291 000 résultats dans google pour cheminformatics contre 161 000 pour chemoinformatics), au 23/08/2006. De plus Wikipedia a choisi le terme de cheminformatics, alors que Gasteiger a publié le « Handbook of Chemoinformatics » [115]. Nous avons pour notre part choisi d’utiliser le terme de chemoinformatique dans ce manuscrit.

La définition donnée par Gasteiger de cette science dans son ouvrage est la suivante : « La chemoinformatique est l’utilisation des méthodes informatiques pour résoudre des problèmes chimiques ». L’aspect qui nous intéresse ici se limite à la découverte de médicaments. Les principales grandes suites de logiciels dans ce domaine sont développés par Tripos [116], Accelrys [117], Chemical Computing Group [118], Schrödinger [119], OpenEye [120] et MDL [121]. Ces logiciels sont très bien implantés sur le marché. Les logiciels open source ont du mal à trouver leur place face à ces géants de la chemoinformatique. Curieusement, on retrouve la situation inverse en bioinformatique : les logiciels commerciaux ont du mal à s’imposer face à des alternatives open source ou académiques très utilisées. Des explications ont été avancées pour expliquer les raisons de ce contraste :

  • Une histoire économique différente. Les méthodes innovantes en chimie théorique sont généralement valorisées par le développement d’un logiciel commercial. Même les équipes académiques vendent en général les algorithmes donnant de bons résultats, dans certains cas en passant par la création d’entreprise. En bioinformatique au contraire, les logiciels open source ont atteint un tel stade de développement que le coût de développement d’un logiciel commercial avec des qualités suffisantes serait prohibitif.



  • La disponibilité des données. Beaucoup de données, correspondant aux génomes notamment, sont publiques. Du côté de la chimie, même si l’on peut trouver certains jeux de données d’activité et de propriétés disponibles librement [122], la plupart ne sont pas publiés par les auteurs. Cette tendance devrait cependant tendre à s’inverser sous la pression des éditeurs car, en plus de freiner le développement de nouveaux modèles, cet état de fait diminue la qualité des publications scientifiques [123]. Le fait de ne pas publier les données ayant servi à la mise au point d’un modèle va en effet à l’encontre du guide d’éthique de l’ACS : « Un premier rapport de recherche doit contenir des détails et des références à des sources publiques d’informations suffisants pour permettre à des pairs des auteurs de reproduire le travail ».

Le développement de logiciels open source nécessite dans certains cas de disposer de données (par exemple pour les logiciels de prédiction d’activité / propriétés), et le fait que celles-ci ne soient pas disponibles est donc un frein. En bioinformatique les données sont disponibles dans un petit nombre de formats. En chemoinformatique, il y a un grand nombre de formats. En effet les différentes spécialités utilisant à la fois l’informatique et la chimie (chimie quantique, spectroscopie, QSAR…) ont chacune des formats de fichiers qui leurs sont propres. A titre d’exemple, le logiciel Open Babel [124] permettant de convertir certains formats entre eux, en supporte 70.

Cette multitude de formats est évidemment un frein pour le développement open source. Le Chemical Markup Language (CML), dérivé du XML, a été développé pour permettre de stocker toutes les informations relatives à la chimie [125, 126, 127, 128, 129, 130]. Cependant, même si son usage tend à se développer, le CML ne s’est pas encore imposé comme un standard [131].

B.Les logiciels open source


Nous n’allons pas donner ici une liste exhaustive des logiciels open source. Une liste de ce type de logiciels peut être trouvée dans la publication de Geldenhuys et al. [132]. On citera cependant les principales bibliothèques de développement open source ou gratuites (Tableau 4).

Bibliothèques Open source

Chemical Development Kit

http://almost.cubic.uni-koeln.de/cdk/

JOELib

http://www-ra.informatik.uni-tuebingen.de/software/joelib/

OpenBabel

http://openbabel.sourceforge.net

PerlMol

http://www.perlmol.org

Molecular Modeling Toolkit

http://starship.python.net/crew/hinsen/MMTK/

Bibliothèques Gratuites (pour les académiques)

Marvin

http://www.chemaxon.com/marvin/

OELib

http://www.eyesopen.com/products/toolkits/oechem.html

CACTVS

http://www2.ccc.uni-erlangen.de/software/cactvs/index.html

Tableau 4. Exemple de bibliothèques de chemoinformatique gratuites.

Pour être considéré comme open source, un logiciel doit avoir son code source disponible, avoir un système de licence permettant une redistribution sans contraintes et permettant la création de travaux dérivés gratuits. Dans une publication récente, Delano [133] a mis en avant les avantages suivants. Ces logiciels sont disponibles gratuitement et immédiatement. Cela évite à l’utilisateur le désagrément d’acheter un logiciel pour s’apercevoir qu’il ne correspond pas à ses besoins. Même si le support technique est souvent une source de revenu pour les logiciels open source, l’utilisateur est libre de choisir qui lui fournira ce support. Outre la gratuité, l’autre aspect de l’open source est, comme son nom l’indique, la mise à disposition du code source. Ainsi, alors que les logiciels non open source se révèlent généralement être de véritables boîtes noires, il est possible de comprendre et de modifier le fonctionnement des logiciels open source. En cas de bug par exemple, pour un logiciel commercial classique, il faut signaler le bug au support technique, et espérer qu’il soit corrigé dans la prochaine version. Dans le cas d’un logiciel open source, le bug peut être corrigé par l’utilisateur, s’il a les compétences techniques requises. L’autre avantage de posséder le code source est que l’on peut adapter le logiciel à ses besoins. Il y a ainsi une collaboration entre les utilisateurs et les développeurs pour créer des logiciels mieux adaptés aux besoins. D’autres avantages indirects de l’open source peuvent être cités. Alors que dans la partie précédente nous avons parlé de la multitude de formats existants en chemoinformatique, ce type de logiciels privilégie les formats ouverts préexistants, au lieu de chercher à développer d’autres formats propriétaires, limitant ainsi la prolifération de formats. Un autre avantage indirect est que le monde open source maintient une pression sur les grands développeurs privés en étant en compétition avec eux. Si les logiciels commerciaux ne sont pas constamment améliorés, ils courent le risque de se voir égalés voir dépassés par les logiciels open source. Un exemple bien connu de l’informatique grand public est celui des navigateurs internet : alors qu’il y a quelques années Internet Explorer était en situation de quasi monopole, le navigateur open source Firefox a vu son nombre d’utilisateurs augmenter de manière vertigineuse, la principale raison étant que les fonctionnalités d’Internet Explorer n’ayant pas évolué, les innovations sont venues du monde open source. Enfin, on citera comme dernier avantage que l’open source est au monde logiciel ce que les publications sont au monde scientifique : une fois qu’un problème est résolu dans un code open source, n’importe qui peut réutiliser ce code pour résoudre ce type de problèmes.

Bien sûr, les logiciels open source ne présentent pas que des avantages. La qualité des logiciels, de la documentation et du code source est très variable suivant les projets. Les interfaces graphiques sont généralement très primaires dans ce type de logiciels en chemoinformatique, et le plus souvent inexistantes. Ces problèmes peuvent s’expliquer par le fait que les spécialistes de chemoinformatique préfèrent généralement vendre leurs logiciels.

C.Perspectives de l’open source

1.Un peu plus d’organisation


L’un des principaux freins à l’essor des solutions open source en chemoinformatique est « l’éparpillement des projets ». Chaque développeur se concentre sur son projet, quitte à recoder certaines méthodes déjà existantes dans d’autres projets open source. Une tentative récente de centralisation de code open-source a été lancée par plusieurs développeurs de logiciel open source de chemoinformatique, sous le nom de « Blue Obelisk » [134]. Ce projet se décompose en trois grands axes :

  • Open source : n’importe qui peut obtenir et réutiliser des algorithmes libres.

  • Open standards : n’importe qui peut trouver des standards pour les protocoles et la communication d’informations.

  • Open data : n’importe qui peut obtenir et utiliser les données qui sont dans le domaine public.

Le but de ce projet est d’améliorer l’interopérabilité des logiciels. Il est encore trop tôt pour prédire l’efficacité de cette initiative.

2.L’amélioration des interfaces graphiques


Nous avons déjà mentionné le fait que la qualité des interfaces graphiques était un problème pour les logiciels libres. C’est d’ailleurs un des points mis en avant par Gasteiger dans ses perspectives de la chemoinformatique [Error: Reference source not found]. Mais cela est aussi vrai pour les logiciels commerciaux en chemoinformatique : certains logiciels très reconnus dans le domaine possèdent des interfaces graphiques de mauvaise qualité. Avec l’évolution de l’informatique, cela tend à changer.

Le FORTRAN, conçu en 1957 par IBM, a longtemps été le langage informatique le plus utilisé pour les travaux scientifiques [135]. Il existe encore aujourd’hui dans un certain nombre de logiciels de chemoinformatique contenant du code en FORTRAN. Les langages C (en 1972) et C++ (en 1983) ont ensuite été développés par les laboratoires Bell, et sont devenus à leur tour des références. Enfin, Sun Microsystems a introduit le langage Java en 1995. Java est aujourd’hui le langage de programmation le plus populaire. Il a de nombreux avantages comme une très grande portabilité, et une intégration dans les navigateurs internet sous forme d’applets. Les points sur lesquels il a été critiqué à ses débuts, à savoir principalement ses performances, s’améliorent à chaque version. L’affichage tridimensionnel, très important en chemoinformatique, peut être mis en place, suivant que l’on recherche la simplicité de développement ou les performances, soit par Java3D, soit par JOGL (qui permet d’utiliser les librairies OpenGL).

L’évolution des techniques informatiques rend la conception de logiciels, et en particulier d’interfaces graphiques, de plus en plus simple. De plus, les outils de développements sont aujourd’hui facilement accessibles (un bon nombre sont gratuits). C’est d’ailleurs un autre bon exemple de la pression que peut exercer le monde open source sur les logiciels commerciaux. Ainsi Eclipse, un logiciel libre, est le plus utilisé des environnements de développement Java. Afin de ne pas voir ses outils complètement délaissés, Sun a récemment décidé de mettre gratuitement à disposition des développeurs ses outils de développement (Java Studio Creator et Java Studio Enterprise).  De même, Microsoft a sorti des versions gratuites de ses outils de développements (C#, C++, Visual Basic…) afin de continuer à attirer les développeurs vers ses systèmes. La gratuité de ces logiciels offre ainsi un vaste choix d’outils de développement aux programmateurs de logiciels open source qui ont souvent des budgets restreints.
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