Rapporteur, ensc, Montpellier








télécharger 0.86 Mb.
titreRapporteur, ensc, Montpellier
page4/22
date de publication19.11.2017
taille0.86 Mb.
typeRapport
b.21-bal.com > comptabilité > Rapport
1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   22

IV.Filtrer les composés indésirables


La filtration des ensembles de molécules permet d’éliminer les molécules qui risqueraient de poser des problèmes dans la suite du processus de mise au point d’un médicament. Nous présenterons dans cette partie les techniques de filtration les plus courantes permettant d’éliminer les faux positifs potentiels, et de sélectionner des composés chimiquement proches des médicaments existants. Les méthodes plus poussées de prédictions ADME-Tox sortent du cadre de notre étude et ne seront pas présentées dans ce document.

A.Les problèmes des faux positifs lors des tests biochimiques


Durant les tests biologiques, il peut arriver qu’un résultat positif ne corresponde pas à l’activité biologique attendue. On qualifie ce phénomène de faux positif.

Les faux positifs lors des tests de criblages sont un réel problème. Dans le meilleur des cas ils compliquent l’analyse des résultats, et dans le pire des cas un faux positif peut être choisi pour continuer temporairement le processus de développement d’un médicament, entraînant une énorme perte de temps, de moyens, et d’argent.

Nous distinguerons trois types de faux positifs : les fonctions réactives, les « warheads », et les « promiscuous aggregating inhibitors ».

1.Les fonctions réactives


Les fonctions réactives sont des fonctions principalement électrophiles du ligand qui permettent la formation de liaisons covalentes entre ce dernier et la cible biologique. La listes de fonctions réactives généralement citée est celle de Rishton [85] (Figure 4).



Figure 4. Liste de fonctions réactives [Error: Reference source not found].

2.Les « warheads »


A l’inverse des fonctions réactives, les « warheads » induisent des faux positifs en formant des liaisons non covalentes, et donc réversibles, avec la cible biologique [Error: Reference source not found]. Ces molécules peuvent être une catégorie « d’inhibiteurs suicides», des agents chélatant ou des composés polyioniques. Ces composés se distinguent dans les résultats de criblage en ayant une forte relation structure-réactivité [86].

3.Les « promiscuous aggregating inhibitors »


Les « promiscuous aggregating inhibitors » sont des inhibiteurs qui agissent de manière non compétitive, ont une faible relation structure – activité, et une mauvaise sélectivité. Le mécanisme de ce phénomène est longtemps demeuré inexpliqué. Schoichet et son équipe [87] ont récemment proposé un mécanisme commun pour ces inhibiteurs. Ce sont en fait des agrégats, de 50 à 400 nm, de ces inhibiteurs qui seraient responsables de leur activité, en absorbant ou adsorbant l’enzyme cible. Ces résultats ont été appuyés par des travaux complémentaires, qui ont également montré que l’ajout de détergent empêchait la formation d’agrégats [88, 89]. En plus de ces études, un modèle utilisant un partitionnement récursif permettant l’identification in silico de composés pouvant être des « promiscuous aggregating inhibitors » a été publié [90].

B.Notion de composés « drug-like » et « lead-like »


Un contributeur majeur dans le domaine de la caractérisation de composés « drug-like » est Lipinski avec la « règle des 5 » [91]. Cette règle est la plus utilisée pour l’identification des composés « drug-like » [92]. D’après cette règle, les composés ne validant pas au moins deux des critères suivants ont de très fortes chances d’avoir des problèmes d’absorption ou de perméabilité :

  • masse moléculaire ≤ 500 Da

  • log P ≤ 5

  • accepteurs de liaisons H ≤ 10

  • donneurs de liaisons H ≤ 5

La « règle des 5 » a été mise au point à partir de composés administrables par voie orale ayant passé avec succès la phase II des tests cliniques. Ce n’est donc pas une méthode pour distinguer les composés étant potentiellement des médicaments de ceux n’en étant pas, mais plutôt une méthode pour identifier les composés ayant une faible absorption ou une faible perméabilité. Les résultats publiés par Frimurer [93] illustrent cette idée : la « règle des 5 » accepte 74 % des composés de la base ACD, mais seulement 66 % des composés de la MDDR. L’inefficacité de la « règle des 5 » à distinguer les médicaments des autres composés a également été mis en évidence par Oprea [94].

Deux autres critères introduits par Veber [95], TPSA ≤ 140 Ų et nombre de liaisons pouvant tourneri ≤ 10, sont souvent employés en complément de la « règle des 5 ». Ces limites ont été établies à partir de mesures de la biodisponibilité orale de candidats médicaments.

Plusieurs bilans des avancées récentes dans ce domaine sont disponibles dans la littérature [96, 97, 98, 99]. Parmi les nombreuses méthodes développées depuis la publication de Lipinski, les limites basées sur des propriétés physicochimiques sont très employées [Error: Reference source not found, 100, 101]. Dans une publication plus récente, les auteurs utilisent des descripteurs basés sur les types des atomes et des liaisons pour identifier les composés « drug-like » [102]. Le comptage des points pharmacophoriques a également été utilisé [103]. Des méthodes d’apprentissage, telles que les machines à vecteurs de support [104] et les réseaux de neurones [105, 106], ont également été utilisées pour la prédiction du caractère « drug-like » des molécules avec de très bons résultats. Cependant, même si cette famille de méthodes donne de bons résultats, le fonctionnement des modèles obtenus, qui sont de véritables « boîtes noires », est difficilement compréhensible. Les chimistes médicinaux préfèrent en général utiliser des règles simples et facilement interprétables.

Le concept « lead-like » est basé sur le même principe que le concept « drug-like », mais est plus restrictif que ce dernier. Cette notion est liée au fait que l’optimisation d’un composé chef de file conduit généralement à une augmentation de la masse moléculaire, du log P et de la complexité [107, 108]. En conséquence, un filtre « lead-like » doit permettre de sélectionner des composés polaires avec des structures chimiques simples [109]. A la vue de cette définition assez vague, il est évident qu’il est difficile de caractériser de manière objective un composé « lead-like ». Hann et Oprea ont proposé la définition suivante [Error: Reference source not found] :

  • masse moléculaire ≤ 460

  • 4 ≤ log P ≤ 4,2

  • log Sw ≥ -5

  • liaisons pouvant tourner ≤ 10

  • nombre de cycles ≤ 4

  • donneurs de liaisons H ≤ 5

  • accepteurs de liaisons H ≤ 9

Il existe une autre signification du concept « lead-like ». Dans ce deuxième cas, le terme « lead-like » désigne des composés de faibles masses moléculaires qui seront criblés dans le but d’identifier des activités d’un très faible ordre de grandeur (micro à millimolaire) [Error: Reference source not found]. Les composés de ce type sont également appelés « fragments ». Une « règle des trois » a été proposée pour ce type de composés [110] :

  • masse moléculaire < 300

  • log P ≤ 3

  • donneurs de liaisons H ≤ 3

  • accepteurs de liaisons H ≤ 3

  • liaisons pouvant tourner ≤ 3

  • PSA ≤ 60


C.Structures privilégiées


Une structure privilégiée est une sous-structure de grande taille présente dans les ligands de différents récepteurs biologiques [111]. Généralement, cette sous-structure est la partie centrale de la molécule. Dans la majorité des cas, la structure privilégiée est constituée de deux ou trois cycles liés par des simples liaisons ou par fusion des cycles. Ce sont les groupements fonctionnels présents sur ces structures privilégiés qui sont responsables de la sélectivité des molécules. Cette notion de structures privilégiées peut être mis en relation avec l’étude de Bemis et Murcko qui ont défini la notion de framework (cycles + linkers des molécules, sans types d’atomes et de liaisons), et mis en évidence que 50 % des médicaments de la CMC peuvent être décrits par seulement 32 frameworks.

Le fait qu’une même structure privilégiée puisse être retrouvée dans les ligands de cibles biologiques différentes peut faire penser aux « promiscuous aggregating inhibitors ». Ces deux notions sont cependant bien distinctes : un « promiscuous aggregating inhibitor » produit des faux positifs en formant des agrégats et en inhibant des enzymes variées, alors que de manière générale une molécule contenant une structure privilégiée inhibera spécifiquement une enzyme.

Deux publications récentes listent un certain nombre de structures privilégiées et leurs propriétés [Error: Reference source not found, 112]. Ce sont des structures bien connues des chimistes médicinaux comme par exemple l’indole, la purine et le biphényl. Parmi les structures privilégiées les plus connues nous pouvons également citer les 1,4-benzodiazépines-2-ones. C’est d’ailleurs en notant que ces structures avaient une affinité pour la cholécystokinine, la gastrine et les récepteurs centraux de la benzodiazépine que Evans et son équipe ont inventé le terme de structures privilégiées.

Le concept de structures privilégiées peut être utilisé pour la sélection de composés pour des tests de criblages. En effet, le fait de choisir des composés comportant des structures privilégiées doit théoriquement permettre de favoriser un bon nombre de touches. Il est également possible de créer des bases de criblages focalisées en choisissant les structures privilégiées des ligands d’une cible donnée. Les structures privilégiées présentent également un autre avantage qui est d’apporter des motifs favorables à la validation des critères « drug-like ». Nous avons en effet vu que les composés « drug-like » avaient majoritairement un nombre de liaisons pouvant tourner ≤ 10. Les structures privilégiées étant principalement constituées de cycles aromatiques elles sont donc favorables à de bonnes propriétés « drug-like ».
1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   22

similaire:

Rapporteur, ensc, Montpellier iconC2m institut Charles Gerhardt Montpellier, Equipe C2M, umr 5253 cnrs,...

Rapporteur, ensc, Montpellier iconVive Montpellier Méditerranée Métropole !
«Six ans à Montpellier, entre cafés et concerts en terrasses, expos folles et espaces calmes, des gens, croisés au hasard de ruelles...

Rapporteur, ensc, Montpellier iconRapporteur

Rapporteur, ensc, Montpellier iconG01S [ Project-Rapporteur : A009/ep ]

Rapporteur, ensc, Montpellier iconRapporteur : Saddek Aouadi, Professeur, Université d’Annaba

Rapporteur, ensc, Montpellier iconRapporteur général : Dr Régis Aubry (France) 109

Rapporteur, ensc, Montpellier iconMontpellier notre ville / n ° 3

Rapporteur, ensc, Montpellier iconÉconomie : le modèle de Montpellier

Rapporteur, ensc, Montpellier iconMontpellier notre ville / n ° 3

Rapporteur, ensc, Montpellier iconUniversité Montpellier I faculté de Médecine








Tous droits réservés. Copyright © 2016
contacts
b.21-bal.com