THÈse pour le diplome d’État








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DISCUSSION


Depuis 2009, en France, la commercialisation des anticoagulants oraux directs a offert aux médecins, une alternative aux Héparines de Bas Poids Moléculaires (HBPM) dans la prévention primaire des évènements thromboemboliques veineux (ETEV) chez les patients adultes ayant bénéficié d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou, et à la prescription des anti-vitamines K dans la prévention de l'accident vasculaire cérébral (AVC) et de l'embolie systémique (ES) chez les patients adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV).

Compte tenu de l’absence relative de recul, notre étude a évalué la qualité de la prescription des AOD, ainsi que la fréquence et la gravité des éventuelles complications directement ou indirectement liées à leur emploi, sur une population traitée et prise en charge dans un Service d’Accueil des Urgences (SAU) parisien, indépendamment du motif de recours aux soins. L’évaluation de la qualité de la prescription a été notamment évaluée sur le respect de l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM), le respect des contre-indications, l’adaptation individuelle de la posologie et la prise en compte d’éventuelles interactions médicamenteuses.

Notre étude a inclus prospectivement 187 patients traités par AOD, sur une période de 13 mois. Le taux global d’hospitalisation a été de 54%. L’âge moyen des patients a été de 74 ans, ce qui est relativement plus âgé que la population générale sous AOD, en France (71,3 ans) (1). Dans notre étude, 40.4 % des patients avaient plus de 80 ans. Notre étude présente une population d’âge moyen supérieur à ceux des études princeps d’évaluation de la sécurité des AOD : l’essai RE-LY (7) évaluant le dabigatran avait une population d’âge moyen de 71 ans. Cet essai a démontré l’influence de l’âge dans le risque de saignement. De même, dans l’essai ROCKET-AF (11), évaluant le rivaroxaban, l’âge moyen de la population était également de 71 ans. En revanche, il n’avait pas été démontré d’influence de l’âge sur le risque hémorragique.

Le rivaroxaban a été l’AOD le plus prescrit (70.5 %), indépendamment de la tranche d’âge. 75.4 % des prescriptions étaient en rapport avec une ACFA. Ces résultats sont concordants avec les données issues de la Littérature, relatives à la population générale. En effet, l’ACFA demeure le trouble du rythme le plus fréquent. Sa prévalence, de l’ordre de 1 % dans la population générale, augmente rapidement avec l’âge : près de 70 % des patients en ACFA ont plus de 75 ans, et la prévalence de l’ACFA est supérieure à 10 % chez les personnes de plus de 80 ans, et de 17 % au-delà de 85 ans. Le dabigatran (Pradaxa®), le rivaroxaban (Xarelto®), l’apixaban (Eliquis®), et l’endoxaban (non commercialisé en France) ont prouvé leur non-infériorité, par rapport au traitement de référence, la warfarine (Coumadine®), dans la prévention des événements thromboemboliques de l’ACFA, dans de larges essais randomisés. [7, 11, 14, (18)]

Les motifs de recours aux soins aux urgences, directement liés aux propriétés pharmacologiques des AOD, ont représenté 13.3 % de notre population d’étude, dont les 2/3 ont été hospitalisés. 7 cas d’hémorragies digestives hautes ou basses et 14 cas d’anémie, définis par un taux d’hémoglobine < 10 g/dl, ont été colligés. 12 patients ont présenté un facteur de risque hémorragique (âge élevé, poids < 60 kg, insuffisance rénale ou interaction médicamenteuse). L’âge moyen de survenue des complications hémorragiques a été de 71 ans. 60 % des patients avaient plus de 75 ans. Ces résultats viennent corroborer les données de la Littérature, analysant le rapport bénéfice/risque en vie réelle et à court terme des AOD. Il existe des données hétérogènes et contradictoires, en termes de sécurité d’emploi, et notamment concernant les saignements gastro-intestinaux. Trois méta-analyses ont comparé l’emploi des AOD versus warfarine dans la FA (19)(20)(21): il a été conclu à une augmentation statistiquement significative de la fréquence des hémorragies digestives avec le dabigatran et le rivaroxaban. En mars 2014, une méta-analyse (22) regroupant 43 essais contrôlés randomisés (151578 patients) a comparé les AOD, indépendamment de leur indication thérapeutique. Elle incluait notamment 15 études avec le rivaroxaban, 12 études avec l’apixaban, 10 études avec le dabigatran. Cette méta-analyse mettait en évidence une majoration du risque de survenue d’hémorragies digestives avec les AOD. L’étude prospective française NACORA (23), portait spécifiquement sur des patients naïfs de traitement anticoagulant oral (AVK et NACO). 12403, 10436 et 48750 patients ont été respectivement inclus dans les cohortes dabigatran, rivaroxaban et AVK. Les résultats n’ont pas montré d’excès de risque hémorragique chez les patients débutant un traitement par les AOD (dabigatran et rivaroxaban) versus AVK dans les 90 premiers jours de traitement.

Par ailleurs, nous avons colligé 3 patients présentant une épistaxis. Cependant, une étude prospective (24) menée aux USA de 2010 à 2011, comparant dabigatran versus warfarine, concluait à la réduction de la fréquence des épistaxis chez les patients traités par AOD.

Notre étude plaide donc pour un risque limité de l’emploi des AOD. En effet, aucun patient n’est directement décédé des suites d’un événement secondaire directement imputable au traitement par AOD. Cette conclusion est cependant à relativiser compte tenu du caractère monocentrique et de l’effectif réduit de notre étude.

Notre étude a eu pour objectif d’évaluer la qualité de la prescription des AOD. Pour ce faire, un score dit « de prescription inappropriée », a évalué le respect des indications thérapeutiques et des posologies de l’AMM, l’adaptation individuelle de la posologie en fonction des risques de surdosage (âge, poids, fonction rénale) et la présence d’interactions médicamenteuses dans notre cohorte.

Contrairement aux AVK, l’élimination rénale des AOD expose le patient à un surdosage, et donc à un risque hémorragique, en cas d’altération sévère de la fonction rénale. Les trois études de référence (RE-LY, ROCKET-AF et ARISTOTLE) imposaient une adaptation de la posologie et une surveillance particulière de la fonction rénale dans leur protocole. Les patients atteints d’insuffisance rénale sévère en étaient exclus [7, 11, 14]. La prescription de rivaroxaban et de dabigatran, dont l’excrétion rénale est supérieure à 50 %, surexpose les patients traités à une complication hémorragique en cas d’insuffisance rénale sévère. Cette notion est à rapporter avec le fait que 95 % de notre cohorte d’étude était traité avec l’une de ces deux molécules.

Nous avons retrouvé une insuffisance rénale, définie comme un DFG < 90 ml/min chez 127 patients, soit 67.9 % de notre population d’étude. 37 patients (19,7 %) avaient un DFG < 50 ml/min, limite à laquelle il s’avère nécessaire d’adapter la posologie et d’assurer une surveillance biologique rapprochée. 8 d’entre eux ont présenté une complication hémorragique. Par ailleurs, 4.7 % de la population d’étude avait une fonction rénale contre-indiquant la prescription des AOD. Près de la moitié des patients avec un DFG < 30 ml/min, n’avait pas bénéficié de contrôle de la fonction rénale, dans les trois mois précédant la consultation aux urgences. Néanmoins, cette surveillance de la fonction rénale semble globalement intégrée par une majorité des médecins prescripteurs : en effet, 65.2 % de notre cohorte avaient bénéficié d’un bilan de la fonction rénale dans les trois mois précédents la venue aux urgences.

23 patients (12.3 %) ont présenté au moins une interaction médicamenteuse, avec leur pharmacopée usuelle. Parmi les médicaments en cause, on retrouve pour près de la moitié des cas, l’amiodarone en association avec le dabigatran. L’agence européenne du médicament contre-indique l’utilisation d’inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp) chez les patients sous dabigatran. Les inhibiteurs de la P-gp, qui sont utilisés de manière courante chez les patients atteints de fibrillation atriale sont l’amiodarone, le vérapamil, et le diltiazem. Leur utilisation expose à une augmentation de la concentration plasmatique du dabigatran. Bien qu’ils ne soient pas contre-indiqués, la balance bénéfice–risque de leur co-administration doit être étudiée avec attention, avant prescription.

Au total, notre étude a permis de mettre en évidence 67 prescriptions inappropriées, soit 35.8 % de la population. Parmi ces patients, 11 d’entre eux cumulaient deux items de ce score de prescription inappropriée. 6 patients (3.2 %) présentaient une indication hors AMM. 47 patients (25.1 %) présentaient une posologie non adaptée à l’âge, au poids ou à la fonction rénale. Ces chiffres traduisent le manque d’expérience et de recul des médecins prescripteurs. La commercialisation récente de ces molécules explique probablement, en partie, cet état de fait. Cette inexpérience relative touche également les médecins hospitaliers, puisque le passage aux urgences ou en hospitalisation n’a pas permis d’identifier la majeure partie des prescriptions inappropriées : seuls 9 patients ont bénéficié d’un arrêt des AOD, et 2 patients d’une adaptation de la posologie. Ainsi, il n’y a pas eu de stratégie d’adaptation thérapeutique pour 83.5 % des patients dont la prescription d’AOD a été jugée inappropriée.

28 patients ont présenté un motif de recours aux soins, directement ou indirectement lié aux propriétés pharmacologiques des AOD. Leur moyenne d’âge était sensiblement identique à celle de la population d’étude (74.7 ans). La fonction rénale moyenne était de 53.3 ml/min. Seuls 3 patients respectaient l’ensemble des cinq critères d’évitabilité, définis par le respect des recommandations, des contre-indications, de la posologie, des interactions médicamenteuses et d’une surveillance clinico-biologique adaptée. Ainsi, nous avons jugé que 89.3 % des évènements indésirables imputables aux AOD, étaient évitables.

Notre étude met en évidence la nécessité d’améliorer l’information sur la sécurité d’emploi des AOD, à l’égard des médecins prescripteurs et des médecins traitants. La réévaluation individuelle de la balance bénéfice / risque doit être permanente, afin de limiter la iatrogénie des AOD. Notre étude souligne que la majorité des évènements indésirables survenus en lien avec la prise d’AOD, était prévisible.

  1. CONCLUSION 

La commercialisation récente des AOD a profondément modifié les pratiques en matière d’anticoagulation préventive et curative. Leur simplicité d’emploi et de surveillance explique en partie l’augmentation de leur prescription. Cette attitude doit cependant être pondérée, face à la fréquence de survenue d’évènements secondaires, essentiellement hémorragiques, qui compte tenu de l’impossibilité actuelle d’une réversion efficace peut se révéler extrêmement préjudiciable pour le patient.

La population âgée est particulièrement exposée. La fréquence des interactions médicamenteuses liées à la polymédication et la dégradation physiologique de la fonction rénale sont des facteurs favorisant le risque iatrogène.

Ces éléments doivent inciter les médecins, à une meilleure maitrise de la prescription des AOD. Les médecins généralistes se retrouvent donc confrontés à une gestion complexe du suivi des patients traités. Le respect d’une surveillance stricte et répétée des paramètres biologiques (notamment de la fonction rénale), ainsi que l’évaluation constante du rapport bénéfice / risque doivent faire partie de la pratique courante et s’avèrent donc fondamental pour limiter le risque hémorragique. Cela représente un réel enjeu en termes de santé publique, et la pratique du médecin généraliste doit s’y conformer.

ANNEXES

Annexe 1 : Prescription inappropriée chez les patients sous dabigatran





































Posologie







Posologie

Indication

Age

Poids

DFG (ml/min)

Hb (g/dl)

Diagnostic hospitalier

Complication

Arrêt AOD

Relai

Indications hors AMM

Interaction medicamenteuse

Hors AMM

Non adaptée

Score de préscription inappropriée

110mgx2/j

Maladie rythmique de l'oreillette

80

> 60

52,2

11,4

Vertige

non

non

non

oui

amiodarone

non

non

2

150mgx2/j

Embolie pulmonaire

64

NC

56,2

9,8

Pneumopathie

non

non

non

oui

non

non

non

1

150mgx 2/j

ACFA

84

> 60

>90

8,9

Pneumopathie

non

oui

fluidinone

non

amiodarone

non

oui

2

110mgx2/j

ACFA

85

> 60

25,7

13,2

hernie inguinale

non

oui

non

non

vérapamil, acide acétylsalicylique

non

oui

2

110mgx2/j

ACFA

82

NC

69,9

11,9

décompensation cardiaque

non

non

non

non

verapamil

non

non

1

110mgx2/j

ACFA

79

< 60

71,2

13,8

décompensation cardiaque

non

non

non

non

non

non

oui

1

110mgx2/j

ACFA

73

< 60

29,1

12,9

angiodysplasie fundique

non

non

non

non

venlafaxine

non

oui

2

110mgx2/j

ACFA

72

< 60

>90

13,2

exacerbation BPCO

non

non

non

non

non

non

oui

1

110mgx2/j

ACFA

63

> 60

68,6

16,5

AVP sans lesion cerebrale

non

non

non

non

amiodarone,clopidogrel

non

oui

2

110mgx2/j

ACFA

62

> 60

84

12,7

douleur thoracique

non

non

non

non

amiodarone

non

oui

2

75mgx2/j

ACFA

90

> 60

46,3

13

fracture pertrochanterienne G

non

oui

coumadine

non

amiodarone

oui

non

2

110mg/j

ACFA

86

> 60

73,3

13

tassement vertebral L1 avec cystite

non

non

non

non

amiodarone, fluoxétine

oui

non

2

75mgx2/j

ACFA

84

> 60

55,8

15,6

crise d'épilepsie, demence vasculaire

non

non

non

non

non

oui

non

1

75mgx2/j

ACFA

82

< 60

>90

12,5

trouble de la marche

non

non

non

non

non

oui

non

1

110mg/j

ACFA

72

< 60

NC

NC

Hémorroides

non

non

non

non

non

oui

non

1

75mgx2/j

ACFA

79

< 60

73,4

14,5

Pneumopathie

non

NC

non

non

non

oui

non

1

110mgx2/j

ACFA

86

> 60

63,5

5,8

Adenocarcinome colique

oui

oui

non

non

amiodarone

non

non

1

150mgx 2/j

ACFA

70

> 60

46,3

14,4

Grippe

non

non

non

non

acide acétylsalicylique

non

non

1

110mgx2/j

ACFA

76

> 60

36,8

14,2

Pneumopathie

non

oui

coumadine

non

amiodarone

non

non

1

110mgx2/j

ACFA

81

> 60

NC

NC

ulcères malléolaires douloureux

non

non

non

non

acide acétylsalicylique

non

non

2

110mgx2/j

ACFA

76

> 60

>90

12,7

méléna secondaire à la prise AINS suppositoire

oui

non

non

non

acide acétylsalicylique

non

oui

2

110mgx2/j

ACFA

90

> 60

84

12,5

oesophagite post radique+gastrite fundique

oui

NC

NC

non

paroxétine

non

non

1

110mgx2/j

NC

69

NC

>90

14,1

colopathie fonctionnelle

non

non

non

non

amiodarone

non

non

1

150mgx 2/j

ACFA

62

> 60

61,1

10,4

Insuffisance cardiaque

non

non

non

non

amiodarone

non

non

1

150mgx 2/j

ACFA

62

> 60

60,6

10,7

syndrome d'apnée du sommeil

non

non

non

non

amiodarone

non

non

1

110mgx2/j

ACFA

56

> 60

33,9

14,3

grippe A

non

non

non

non

clopidogrel, ibuprofène

non

non

1

110mgx2/j

ACFA

80

> 60

47,8

9,2

crise d'asthme

non

non

non

non

amiodarone

non

non

1

110mgx2/j

ACFA

88

> 60

58,8

12,6

trouble de l'équilibre

non

oui

coumadine

non

paroxétine

non

non

1
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