THÈse pour le diplome d’État








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UNIVERSITÉ PARIS DIDEROT - PARIS 7

FACULTÉ DE MÉDECINE




Année 2015 n°


THÈSE

POUR LE DIPLOME D’ÉTAT

DE

DOCTEUR EN MÉDECINE



PAR

NOM : BRUN Prénom : Charlotte

Date et Lieu de naissance : 25 mars 1986 à Paris 17ème


Présentée et soutenue publiquement le : 21 octobre 2015


EVALUATION DE LA PRESCRIPTION, DU SUIVI ET DES COMPLICATIONS CHEZ LES PATIENTS TRAITES PAR ANTICOAGULANTS ORAUX DIRECTS (AOD)



Président de thèse : Professeur CASALINO Enrique

Directeur de thèse : Docteur CHOQUET Christophe

DES de Médecine Générale



SOMMAIRE

Remerciements…………………………………………………………………………….……………2

Introduction…………………………………………………………………………………..……….…4

  1. Les anticoagulants oraux directs (AOD)…………………………………………………………….6

  1. Mécanisme d’action et pharmacodynamie……………………………………………………..6

  2. Pharmacocinétique……………………………………………………………………………...7

  3. Interactions médicamenteuses………………………………………………………………….7

  1. Médicaments commercialisés………………………………………………………………………..8

  1. Dabigatran – PRADAXA®

  1. Indications thérapeutiques……………………………………………………………..…….8

  2. Posologie…………………………………………………………………………………....10

  3. Surveillances………………………………………………………………………………..11

  4. Contre-indications……………………………………………..……………………………12

  1. Rivaroxaban - XARELTO®

  1. Indications thérapeutiques…………………………………………………………………13

  2. Posologie…………………………………………………………………….……………..14

  3. Situations particulières………………………..……………………………………………15

  4. Contre-indications………………………………………………………………………….16

  1. Apixaban – ELIQUIS®

  1. Indications thérapeutiques…………………………………………………………………17

  2. Posologie…………………………………………………………………………………..19

  3. Contre-indications………………………………………………………………………….20

  1. Recommandations de l’HAS……………………………………………………………………….21

  2. Objectifs de l’étude…………………………………………………………………………………22

  3. Matériels et Méthodes…………………………………………………………………………...…23

  1. Population d’étude……………………………………………………………………...……..23

  2. Site…………………………………………………………………………………………….23

  3. Période d’étude………………………………………………………………………………..23

  4. Type d’étude…………………………………………………………………………………..23

  5. Variables étudiées……………………………………………………………………………..23

  6. Analyses statistiques…………………………………………………………………………..25

  1. Résultats………………………………………………………………………………………….…26

  1. Epidémiologie…………………………………………………………………………………26

  2. Traitement par AOD…………………………………………………………………………..26

  3. Indications thérapeutiques et posologie des AOD…………………………………………….29

  4. Interactions médicamenteuses……………………………………………………………...…31

  5. Suivi en ville…………………………………………………………………………………..33

  6. Motifs de recours au soin aux urgences…………………………………………………….…35

  7. Bilan biologique réalisé aux urgences……………………………………………………...…36

  8. Stratégie thérapeutique………………………………………………………………………..37

  9. Score de prescription inappropriée……………………………………………………............40

  10. Evitabilité……………………………………………………………………………………...41

  1. Discussion………………………………………………………………………………………..…42

  2. Conclusion………………………………………………………………………………………….46

Annexes………………………………………………………….…………………………………….47Bibliographie…………………………………………………………………………………………..53

REMERCIEMENTS

Je remercie mes parents, Antoine et Lili, Delphine et Bruno pour leur soutien durant ces 10 ans d’étude.

Je remercie mon Directeur de thèse, le Docteur Christophe CHOQUET, pour son soutien, sa confiance, sa rigueur, son investissement, son dynamisme et sa bonne humeur.

Je remercie mon Président de thèse, le Professeur Enrique CASALINO, pour sa confiance.

Je remercie mes amis Nadège, Marie, Marie-Amélie, Lisa, Elisabeth, Mathilde et Vincent pour leur présence et leur soutien constants.

Je remercie l’ensemble de ma famille, et particulièrement mes grand-mères et mes cousines d’avoir été là.

Je remercie Pierre pour la relecture de ma thèse.

Je remercie Florent pour son coup de pouce informatique.

Je remercie l’équipe des urgences de l’hôpital Bichat, pour leur aide dans le recueil des données de ma thèse.

Je dédie ma thèse à mes grands-pères.

INTRODUCTION
Depuis plusieurs décennies, les médicaments anticoagulants oraux n'ont comporté qu'une seule classe pharmacologique, celle dite des antivitamines K (AVK). Les médicaments AVK commercialisés en France sous forme orale sont les coumariniques et les dérivés de l’indanedione. Les coumariniques regroupent l’acénocoumarol (commercialisé sous le nom de Sintrom® et Minisintrom®), et la warfarine (commercialisée sous le nom de Coumadine®). Un dérivé de l’indanedione, la fluindione, est commercialisée sous le nom de Previscan®. Ils sont aujourd’hui encore indiqués dans la prévention des complications thromboemboliques des cardiopathies emboligènes et des infarctus du myocarde (IDM), dans le traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP), ainsi que dans la prévention de leurs récidives.

Les AVK représentent la première cause d’hospitalisation liée à un accident iatrogène, en France : 12 à 13% des hospitalisations, soit environ 17 000 hospitalisations annuelles, sont dues à un accident hémorragique, dont 5000 sont d’évolution fatale. L’incidence annuelle des saignements majeurs imputés aux AVK est estimée à 7 % et celle des saignements d’évolution fatale est estimée à 1 %.

La commercialisation en France, depuis 2009, de nouveaux anticoagulants oraux directs (AOD), antithrombine (dabigatran etexilate, Pradaxa®) ou anti-Xa (rivaroxaban, Xarelto® ; apixaban, Eliquis®), dont le mécanisme d'action plus spécifique que celui des AVK, a suscité l’espoir, pour une efficacité identique, d’une amélioration de l’observance liée notamment à l’absence de contrôle biologique, ainsi qu’à la diminution de la fréquence et de la sévérité des complications hémorragiques.

En conséquence, la prescription des AOD a augmenté très rapidement de 2011 à 2013 (0,1 % à 0,6 % des bénéficiaires du régime général versus 1.7% pour les AVK, 117 millions de DDJ en 2013), notamment en raison de l’extension de leurs indications, à la prise en charge des fibrillations auriculaires non-valvulaires à partir de la seconde moitié de l’année 2012 (1).

Cependant, l’amélioration théorique de l’observance, liée à l’absence de contrôle biologique nécessaire à la surveillance de l’activité anticoagulante, est contrebalancée par l’absence de possibilité d'une adaptation posologique individualisée. De plus, l’absence d'antidote constitue un inconvénient non négligeable, notamment en situation d'urgence traumatique et/ou chirurgicale.

Il en résulte que l’emploi des AOD, face à celui des AVK, dont le maniement routinier est bien connu des prescripteurs, fait actuellement l'objet de vifs débats dans la communauté médicale, d’autant que leur prescription concerne une très large population, souvent polypathologique et fragile. La population française exposée en 2013 à l’ensemble des anticoagulants oraux a été estimée à 1,5 million de personnes, avec une proportion de patients âgés de plus de 80 ans, supérieure à 30%. Cependant, les utilisateurs d’AVK semblent être plus âgés que ceux d’AOD (âge moyen de 73,7 ans versus 71,3 ans) (1).

Face à l’arrivée de ces nouveaux anticoagulants, il s’avère donc nécessaire de s’intéresser à leur prescription, au respect des indications de l’AMM, à la qualité du suivi assuré par le médecin traitant, et de déterminer la fréquence des éventuelles complications survenues dans la population générale, et liées à leur emploi.


  1. LES ANTICOAGULANTS ORAUX DIRECTS (AOD)



  1. Mécanisme d’action et pharmacodynamie

Les AOD sont des anticoagulants directs qui agissent de façon spécifique en inhibant directement deux facteurs : la thrombine (facteur IIa) ou le facteur Stuart activé (Xa). La thrombine (sérine protéase) permet la conversion du fibrinogène en fibrine lors de la cascade de la coagulation. Son inhibition empêche la formation de thrombus. Le facteur Xa, qui catalyse la conversion de la prothrombine (facteur II) en thrombine (facteur IIa), occupe une place centrale dans la physiologie de la coagulation. Il est la cible de plusieurs médicaments anticoagulants : les héparines, les héparinoïdes parenterales (fondaparinux, idraparinux) et les xabans. Deux classes pharmacologiques ont ainsi été commercialisées :

  • Les inhibiteurs directs de la thrombine («gatrans») :

Les premiers médicaments de cette classe pharmacologique ont été le ximélagatran et le mélagatran, retirés du marché en 2006 en raison de leur toxicité hépatique. Depuis, a été commercialisé le dabigatran. Ce dernier est administré sous forme de prodrogue (dabigatran étexilate). Après adsorption digestive et métabolisation hépatique, il devient un inhibiteur direct puissant, compétitif et réversible de la thrombine. Le dabigatran inhibe également la thrombine libre, la thrombine liée à la fibrine et l'agrégation plaquettaire induite par la thrombine.

  • Les inhibiteurs directs du facteur Xa («xabans»)

Le rivaroxaban, l’apixaban et l’edoxaban sont des inhibiteurs directs, réversibles et sélectifs du facteur Xa libre mais aussi du facteur Xa lié au complexe prothrombinase ou au thrombus de fibrine, et actifs per os, à la différence du fondaparinux, inhibiteur sélectif du Xa. De plus, à la différence de l’héparine (ou du fondaparinux) qui a une action antithrombine indirecte médiée par l’antithrombine physiologique, les anti-Xa ne requièrent pas de cofacteurs pour agir. Les anti-Xa, agissant en amont des anti-IIa, ne bloquent pas l’activation de la Protéine C et n’affectent pas les effets hémostatiques de la thrombine. En théorie, cette propriété entrainerait moins de complications hémorragiques que les anti-IIa. Cette propriété n’a cependant pas été confirmée en pratique clinique courante.

  1. Pharmacocinétique

Les principales caractéristiques pharmacocinétiques des AOD, sont présentés en tableau 1. Les AOD ont une demi-vie plus brève (entre 9 et 15h) que celle de la warfarine (35 à 45 h). Les AOD sont éliminés par voie rénale : ainsi, l’insuffisance rénale, même légère, est un facteur de risque de surdosage. Ces médicaments sont contre-indiqués chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 15 ml/min (et de 30 ml/min pour le dabigatran). La biodisponibilité extrêmement faible et variable du dabigatran rend compte d’une efficacité clinique imprévisible selon les individus. Le caractère non linéaire de la pharmacocinétique du rivaroxaban explique le risque de surdosage, difficilement prévisible. L’analyse des profils pharmacocinétiques de ces médicaments laisse prévoir un moindre risque d’interactions médicamenteuses avec l’apixaban ou surtout l’edoxaban, qu’avec les deux autres AOD.

Tableau 1. Pharmacocinétique des ADO



  1. Interactions médicamenteuses

Toutes ces molécules sont des substrats de la glycoprotéine P (P-gp), protéine d’efflux, limitant leur passage transmembranaire. Ils sont également métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 (sauf le dabigatran). Ce double mécanisme explique ainsi les risques de surdosage avec les médicaments inhibiteurs de la P-gp et/ou du CYP 3A4 qui majorent alors la concentration plasmatique des AOD. Ces médicaments inhibiteurs sont essentiellement :

  • les macrolides : érythromycine, clarithromycine... (sauf la spiromycine),

  • les antiprotéases

  • les antifongiques azolés : itraconazole, ketoconazole, voriconazole, fluconazole…,

  • les inhibiteurs de tyrosine kinase (imatinib),

  • la ciclosporine,

  • le jus de pamplemousse,

  • certains médicaments cardiotropes : l’amiodarone, le diltiazem, le vérapamil.

A l’inverse, les inducteurs du CYP 3A4 (carbamazépine, phénobarbital, phénytoine, rifampicine, efavirenz, névirapine) peuvent augmenter le métabolisme du rivaroxaban ou de l’apixaban, et diminuer leurs effets thérapeutiques.

Par ailleurs, l’absorption du dabigatran dépend du pH gastrique : elle est diminuée en cas de traitement concomitant par inhibiteur de la pompe à protons.



  1. MEDICAMENTS COMMERCIALISES

  1. Dabigatran – PRADAXA®

  1. Indications thérapeutiques (2)

  1. la prévention primaire des évènements thromboemboliques veineux (ETEV) chez les patients adultes ayant bénéficié d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou :

L’évaluation initiale repose essentiellement sur deux études de phase III démontrant la non-infériorité du dabigatran par rapport à l’énoxaparine pour la survenue d’ETEV après une chirurgie du genou ou de la hanche:

  • L’étude européenne RE-NOVATE (3), qui compare le dabigatran 220 mg /150 mg versus énoxaparine 40 mg/j, pendant 28 à 35 jours, après chirurgie programmée pour pose d’une prothèse totale de hanche (PTH)

  • L’étude européenne RE-MODEL (4) , qui compare le dabigatran 220 mg /150 mg versus énoxaparine 40 mg/j, pendant 6-10 jours après chirurgie programmée pour pose d’une prothèse totale du genou (PTG),

D’autres études sont venues conforter les études initiales : l’étude américaine RE-MOBILIZE (5) a comparé le dabigatran 220 mg /150 mg à l’énoxaparine 30 mg x 2/j, 12-15 jours après chirurgie du genou ou de la hanche, et l’étude RE-NOVATE II (6) réalisée au décours d’une chirurgie programmée pour PTH. Dans cette étude randomisée, en double aveugle, l’objectif principal était de démontrer la non-infériorité du dabigatran, à la posologie quotidienne de 220 mg, administré par voie orale, par rapport à l’énoxaparine à la posologie quotidienne de 40 mg administrée par voie sous-cutanée après 28 à 35 jours de traitement. Parmi les critères de non inclusion figuraient la notion d’un poids inférieur à 40 kg et l’existence de facteurs de risque hémorragiques. Le critère de jugement principal a été́ l’incidence des ETEV totaux (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire), et des décès de toute nature. L’incidence des hémorragies était considérée comme un des critères secondaires d’évaluation. La non-infériorité du dabigatran 220 mg/j par rapport à l’énoxaparine 40 mg/j a été démontrée, la limite supérieure de l’intervalle de confiance de la différence (1,63 %) étant inferieure à la marge de non-infériorité pré-spécifiée de 7.7 % (p de non-infériorité < 0,0001). L’incidence des ETEV majeurs et les décès liés à un ETEV a été de 2.2 % dans le groupe dabigatran versus 4.2% dans le groupe énoxaparine, soit une différence de risque entre les groupes dabigatran et énoxaparine de -1.92 % (IC95 % [-3.64 ; -0.20] ; p=0,0290). L’incidence des TVP proximales a été plus faible dans le groupe dabigatran (2.1 %) que dans le groupe énoxaparine (3.9 %) avec une différence de risque en faveur du dabigatran de – 1.80 % (IC95 % [-3.48 ; -0.12] ; p=0,0355). La fréquence des hémorragies majeures a été très faible (1.4 % dabigatran et 0.9 % énoxaparine). Celle des hémorragies mineures a été de 6.0 % dans le groupe dabigatran et de 5.4 % dans le groupe énoxaparine (p=NS). Les hémorragies majeures n’ont pas conduit à des décès ou des ré-interventions.

  1. Prévention de l'accident vasculaire cérébral (AVC) et de l'embolie systémique (ES) chez les patients adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV) et présentant un ou plusieurs facteurs de risque tels que : antécédent d'AVC ou d'accident ischémique transitoire (AIT), âge ≥ 75 ans, insuffisance cardiaque (classe NYHA ≥ II), diabète, hypertension artérielle :

L’évaluation initiale du dabigatran dans cette indication repose essentiellement sur l’étude RE-LY (7), qui a comparé en ouvert deux posologies de dabigatran (110 mg x 2/j et 150 mg x 2/j), à la warfarine ajustée sur l’obtention d’un INR cible compris entre 2 et 3 chez 18113 patients ayant une fibrillation auriculaire non valvulaire (FANV). Le critère de jugement principal était la survenue d’un AVC (hémorragique ou ischémique) ou d’une embolie systémique. Cette étude a montré la supériorité du dabigatran (à la posologie de 150 mg x 2/j) par rapport à la warfarine en termes d’efficacité. La fréquence de survenue des hémorragies intracrâniennes est réduite avec le dabigatran (aux deux posologies), par rapport à la warfarine. La réduction de la mortalité, de toute cause, n’a pas été démontrée. Le pourcentage moyen de patients ayant un INR dans la zone cible (INR 2-3) a été de 64.4 % (médiane : 67 %) dans le groupe warfarine, ce qui est supérieur à ce que l’on observe en pratique courante.

  1. Posologie

Pour les patients bénéficiant d’une chirurgie programmée pour prothèse totale de genou : la dose recommandée de dabigatran est de 220 mg par jour, soit 2 gélules de 110 mg, en une fois par jour. Il est recommandé d’instaurer le traitement par voie orale à la posologie d’une seule gélule 1 à 4 heures après la fin de l'intervention chirurgicale puis de poursuivre à la posologie de 2 gélules en une prise par jour pour une durée totale de traitement de 10 jours.

Pour les patients bénéficiant d’une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche: la dose recommandée de dabigatran est de 220 mg par jour, soit 2 gélules de 110 mg, en une fois par jour. Il est recommandé d’instaurer le traitement par voie orale à la posologie d’une seule gélule 1 à 4 heures après la fin de l'intervention chirurgicale puis de poursuivre à la posologie de 2 gélules en une prise par jour pour une durée totale de traitement de 28 à 35 jours.

Pour les groupes de patients suivants, la dose recommandée de dabigatran est de 150 mg par jour, soit 2 gélules de 75 mg en une prise :

  • patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine = 30-50 ml/min)

  • patients traités de façon concomitante avec des inhibiteurs faibles à modérés de la P-glycoprotéine par le vérapamil, l’amiodarone, la quinidine

  • patients âgés de 75 ans ou plus

Dans la prévention de l'accident vasculaire cérébral (AVC) : la dose quotidienne recommandée de dabigatran est de 300 mg, soit une gélule de 150 mg deux fois par jour, sans limitation théorique de durée. La posologie est réduite à 220 mg par jour, soit 1 gélule de 110 mg deux fois par jour, pour les patients âgés de 80 ans ou plus et les patients traités de façon concomitante par du vérapamil.

L’évaluation individuelle du risque thromboembolique et du risque de saignement doit être faite pour les patients âgés de 75 à 80 ans, les patients présentant une insuffisance rénale modérée, les patients présentant une gastrite, une œsophagite ou un reflux gastro-œsophagien, et les patients présentant un risque augmenté de saignement.

Une posologie de 220 mg/j, soit une gélule à 110 mg, deux fois par jour, peut être envisagée chez les patients présentant une gastrite, une œsophagite ou un reflux gastro-œsophagien du fait d'un risque élevé de saignement gastro-intestinal majeur.

  1. Surveillance

Sur la base des données cliniques et pharmacocinétiques disponibles, une surveillance clinique étroite est recommandée chez les patients pesant moins de 50 kg, sans adaptation néanmoins de la posologie.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et chez les patients âgés de plus de 75 ans, la fonction rénale doit être évaluée pendant le traitement par dabigatran, au minimum une fois par an et, si nécessaire, plus fréquemment dans les situations cliniques où une diminution ou une altération de la fonction rénale pourrait être suspectée.

Les patients présentant un risque hémorragique accru doivent faire l'objet d'une surveillance clinique étroite (recherche de signes de saignement ou d'anémie). Un test de coagulation peut aider à identifier les patients présentant un risque hémorragique accru dû à une exposition excessive au dabigatran.

  1. Contre-indications (2)

  • hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients ;

  • insuffisance rénale sévère (Clairance de la créatinine < 30 ml/min) ;

  • saignement évolutif cliniquement significatif ;

  • lésion ou maladie jugée à risque significatif de saignement majeur. Ceci s'applique à une ulcération gastro-intestinale en cours ou récente, à la présence de néoplasies malignes à haut risque de saignement, à une lésion cérébrale ou rachidienne récente, à une intervention chirurgicale cérébrale, rachidienne ou ophtalmique récente, à une hémorragie intracrânienne récente, aux varices œsophagiennes connues ou suspectées, aux malformations artério-veineuses, à un anévrisme vasculaire ou à une anomalie vasculaire majeure intrarachidienne ou intracérébrale ;

  • traitement concomitant avec tout autre anticoagulant, par exemple héparine non fractionnée (HNF), héparines de bas poids moléculaire (énoxaparine, daltéparine…), dérivés de l'héparine (fondaparinux, …), anticoagulants oraux (warfarine, rivaroxaban, apixaban,….), sauf dans les circonstances particulières de changement de traitement anticoagulant ou en cas d'administration d'HNF aux doses nécessaires au maintien de la perméabilité d'un cathéter central veineux ou artériel ;

  • insuffisance hépatique ou maladie du foie susceptible d'avoir un impact sur la survie.

  • traitement concomitant avec le kétoconazole administré par voie systémique, la ciclosporine, l'itraconazole et la dronédarone ;

  • porteurs de prothèses valvulaires cardiaques nécessitant un traitement anticoagulant.



  1. Rivaroxaban- XARELTO®



  1. Indications thérapeutiques (8)

  1. Traitement et prévention des récidives des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires ;



  1. Prévention primaire des évènements thromboemboliques veineux chez les patients adultes ayant bénéficié d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou.

L’évaluation initiale repose essentiellement sur deux études de phase III démontrant la non-infériorité et la supériorité du rivaroxaban par rapport à l’énoxaparine. Il s’agit des études RECORD 1 (9), dans le cadre d’une pose programmée d’une prothèse totale de hanche (PTH) comparant le rivaroxaban 10 mg/j versus énoxaparine 40 mg/j, sur 5 semaines, et de l’étude RECORD 3 (10)  dans le cadre d’une pose programmée d’une prothèse totale de genou (PTG) comparant le rivaroxaban 10 mg/j versus énoxaparine 40 mg/j, sur 2 semaines.

  1. Prévention de l'accident vasculaire cérébral (AVC) et de l'embolie systémique (ES) chez les patients adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV).

L’évaluation initiale du rivaroxaban dans cette indication repose essentiellement sur l’étude ROCKET AF (11), qui a comparé en double-insu le rivaroxaban (20 mg/j ou 15 mg/j en cas d’insuffisance rénale modérée) à la warfarine (ajustée sur l’obtention d’un INR cible compris entre 2 et 3) chez des patients ayant une FANV. Le critère de jugement principal était la survenue d’un AVC (hémorragique ou ischémique) ou d’une embolie systémique. Cette étude a établi la non-infériorité du rivaroxaban par rapport à la warfarine, mais pas sa supériorité dans la population en intention de traiter. Le pourcentage d’arrêts de traitement liés aux effets indésirables a été similaire dans les deux groupes (de l’ordre de 15 %). L’incidence des hémorragies majeures et/ou dites « non majeures mais cliniquement significatives » a été similaire dans les deux groupes. Dans le groupe rivaroxaban, il y a eu moins d’hémorragies mortelles (0.24 versus 0.48/100 patient-année ; p=0.003), d’hémorragies intracrâniennes (0.49 versus 0.74/100 patient-année ; HR = 0.67 ; p=0.019) et concernant des organes critiques (0.82 versus 1,18/100 patient-année ; p=0.007) que dans le groupe warfarine. L’incidence des hémorragies gastro-intestinales a été de 1.13 % sous rivaroxaban et de 0.84 % sous warfarine. Aucune différence en termes de mortalité́ n’a été́ mise en évidence.

Chez les patients porteurs de valves artificielles, la sécurité et l'efficacité du rivaroxaban n'ont pas été étudiées chez les patients porteurs de prothèses valvulaires cardiaques. Aucune donnée ne permet donc d’affirmer qu’à la posologie de 20 mg (15 mg chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère), le rivaroxaban permet une anticoagulation appropriée dans cette population de patients. De même, l'utilisation du rivaroxaban n'est pas recommandée comme alternative à l'héparine non fractionnée chez les patients présentant une embolie pulmonaire hémodynamiquement instable ou susceptible de bénéficier d'une thrombolyse ou d'une embolectomie pulmonaire dans la mesure où sa tolérance et son efficacité n'ont pas été établies dans ces situations cliniques.

  1. Posologie

La dose recommandée pour le traitement initial des TVP ou des EP en phase aiguë est de deux prises par jour de 15 mg pendant les 3 premières semaines, puis de 20 mg en une seule prise par jour pour la poursuite du traitement et la prévention des récidives sous forme de TVP et d'EP.

Dans la prévention de l'accident vasculaire cérébral, la posologie recommandée est de 20 mg en une seule prise par jour. Le traitement par rivaroxaban doit être poursuivi aussi longtemps que les bénéfices en termes de prévention des AVC et des embolies systémiques prévalent sur le risque de saignement.

Dans la prévention primaire des évènements thromboemboliques veineux chez les patients bénéficiant d’une prothèse totale de hanche ou de genou, la posologie recommandée est de 10 mg de rivaroxaban en une prise orale quotidienne. La dose initiale doit être prise 6 à 10 heures après l'intervention chirurgicale à condition qu'une hémostase ait pu être obtenue.
La durée du traitement dépend du risque thromboembolique veineux individuel de chaque patient et du type d'intervention chirurgicale orthopédique :

  • chez les patients bénéficiant d'une intervention chirurgicale majeure de la hanche, une durée de traitement de 5 semaines est recommandée ;

  • chez les patients bénéficiant d'une intervention chirurgicale majeure du genou, une durée de traitement de 2 semaines est recommandée.



  1. Situations particulières

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min), les données cliniques sont limitées mais montrent une augmentation significative des concentrations plasmatiques du rivaroxaban. Chez ces patients, le rivaroxaban doit donc être utilisé avec prudence (8). L'utilisation n'est pas recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 15 ml/min. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) ou sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min), les posologies recommandées sont les suivantes :

  • pour la prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire, la dose recommandée est de 15 mg en une seule prise par jour ;

  • pour les traitements des TVP et des EP et la prévention de leurs récidives, les patients doivent être traités par 15 mg, deux fois par jour, pendant les 3 premières semaines. Au-delà, la posologie recommandée est de 20 mg en une seule prise par jour. Une diminution de la posologie à 15 mg par jour doit être envisagée si le risque de saignement du patient prévaut sur le risque de récidive d’EVTE. Cependant, la posologie de 15 mg est recommandée sur la base du modèle pharmacocinétique et n'a pas été étudiée dans cette situation clinique.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 50 et 80 ml/min).

  1. Contre-indications

Les contre-indications classiquement reconnues des AOD sont :

  • l’hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients ;

  • un saignement évolutif cliniquement significatif ;

  • toute lésion ou maladie considérée comme étant à risque significatif de saignement majeur : ulcération gastro-intestinale en cours ou récente, présence de tumeurs malignes à haut risque de saignement, lésion cérébrale ou rachidienne récente, chirurgie cérébrale, rachidienne ou ophtalmique récente, hémorragie intracrânienne récente, varices œsophagiennes connues ou suspectées, malformations artério-veineuses, anévrismes vasculaires ou anomalies vasculaires majeures intrarachidiennes ou intracérébrales ;

  • un traitement concomitant avec tout autre anticoagulant, par exemple, héparine non fractionnée (HNF), héparines de bas poids moléculaire (énoxaparine, daltéparine, …), dérivés de l'héparine (fondaparinux, ….), anticoagulants oraux (warfarine, dabigatran étexilate, apixaban, ….) sauf dans des circonstances spécifiques de relais de traitement anticoagulant ou en cas d'administration d'HNF aux doses nécessaires pour le maintien de la perméabilité d'un cathéter central veineux ou artériel ;

  • une atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif, y compris les patients cirrhotiques avec un score de Child-Pugh classe B ou C ;

  • la grossesse et l’allaitement.

La prescription de rivaroxaban n’est pas recommandée dans les syndromes hémorragiques congénitaux ou acquis, l’HTA sévère non contrôlée, les maladies gastro-intestinales sans ulcération active pouvant potentiellement entraîner des complications hémorragiques (maladie inflammatoire chronique des intestins, œsophagite, gastrite et reflux gastro-œsophagien…), la rétinopathie vasculaire, les bronchectasies ou antécédents de saignement pulmonaire.

  1. Apixaban- ELIQUIS®



  1. Indications thérapeutiques (12)



  1. Prévention des évènements thromboemboliques veineux (ETEV) chez les patients adultes ayant bénéficié d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou :

L’apixaban en thromboprophylaxie a été évalué dans deux études (ADVANCE-2 et 3) (13) comparant l’administration en double aveugle de 2.5 mg d’apixaban x 2/j par voie orale, à 40 mg par jour d’énoxaparine en voie sous-cutanée , au décours d’une chirurgie de pose de PTH et de PTG. Ces deux études avaient pour critère principal de jugement la survenue d'ETEV et/ou d’un décès. Ce critère de jugement peut être discuté, puisqu'il associe, outre les décès quelle qu’en soient leurs natures, tout ETEV : les TVP asymptomatiques détectées à la phlébographie bilatérale, les TVP symptomatiques confirmées et les EP non fatales. Dans ces deux études, l’apixaban a été plus efficace que l’énoxaparine, dans la réduction de survenue d’ETEV et/ou décès de toute nature (critères principaux de jugement), et d’ETEV majeurs et/ou décès liés aux ETEV (critères secondaires).

Après PTG (13), l’incidence de survenue d’ETEV totaux et/ou décès de toute nature a été de 15.06 % avec apixaban (versus 24.37 % avec énoxaparine), soit une réduction de risque absolu en faveur de l’apixaban de 9.27 %. Le nombre nécessaire de traités par apixaban est en moyenne 11 patients, pour éviter 1 ETEV et/ou décès par rapport à l’énoxaparine. L’incidence des ETEV majeurs et/ou décès liés aux ETEV, a été dans la population dite d’analyse secondaire, de 1.09 % avec apixaban (versus 2.17 % avec énoxaparine), soit une réduction de risque absolu en faveur de l’apixaban de 1.04 %. Il faut traiter en moyenne 96 patients par apixaban, pour éviter 1 évènement thromboembolique veineux majeur ou 1 décès lié à un ETEV par rapport à l’énoxaparine.

Après PTH (13), l’incidence des ETEV totaux et/ou décès de toute nature a été de 1.39 % avec apixaban (versus 3.86 % avec énoxaparine), soit une réduction de risque absolu en faveur de l’apixaban de 2.47 %. L’incidence des ETEV majeurs et/ou décès liés aux ETEV a été dans la population dite d’analyse secondaire, de 0.45 % avec apixaban (versus 1.14 % avec énoxaparine), soit une réduction du risque absolu de 0.68 %.

Le bénéfice clinique de l’apixaban par rapport à l’énoxaparine est modeste et porte essentiellement sur la survenue d'ETEV asymptomatiques. Une comparaison indirecte de bonne qualité méthodologique tend à montrer que l’apixaban est au moins aussi efficace dans ces deux indications que le rivaroxaban et que le dabigatran.

  1. Prévention de l’accident vasculaire cérébral (AVC) et de l’embolie systémique chez les patients adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV) et présentant un ou plusieurs facteur(s) de risque tels que : antécédents d’AVC ou d’accident ischémique transitoire (AIT) ; âge ≥ 75 ans ; hypertension artérielle ; diabète ; insuffisance cardiaque symptomatique (classe NYHA ≥ II) :

L’évaluation initiale de l’apixaban dans cette indication repose principalement sur l’étude ARISTOTLE (14) qui a comparé en double-insu l’apixaban (5 mg x 2/j ou 2.5 mg x 2/j chez les patients de plus de 80 ans, de moins de 60 kgs ou ayant une insuffisance rénale modérée) à la warfarine (ajustée sur l’obtention d’un INR cible compris entre 2 et 3) chez des patients ayant une FANV. Cette étude a établi la supériorité de l’apixaban, par rapport à la warfarine en termes de réduction de survenue d’un AVC (hémorragique ou ischémique) ou d’une embolie systémique dans la population en intention de traiter (réduction du risque absolu de 0.33 % par an et du risque relatif de 21 % par an) selon l’analyse séquentielle hiérarchisée. Le pourcentage d’arrêts de traitement liés aux effets indésirables a été de 1.8 % dans le groupe apixaban, versus 2.6 % dans le groupe warfarine. L’incidence des hémorragies majeures a été plus faible dans le groupe apixaban (2.13 % par an) que dans le groupe warfarine (3.09 % par an), (p< 0,001). L’incidence des hémorragies gastro-intestinales a aussi été moindre sous apixaban (0.76 % par an) que sous warfarine (0.86 % par an). Une réduction de la mortalité a été observée, avec une réduction du risque relatif annuel de 11 % (p = 0,0465) et du risque absolu de 0.42 % par an.
Le bénéfice clinique net, évalué sur un critère combinant AVC, ES, et hémorragies majeures a été en faveur de l’apixaban (3.17 % par an) versus warfarine (4.11 % par an), soit une réduction du risque relatif de 23 % par an (p<0,001).

Une seconde étude randomisée AVERROES (15) a comparé l’apixaban à l’aspirine (81- 324 mg/j) chez des patients considérés par les investigateurs comme non-éligibles à un traitement par AVK. Les résultats sont en faveur de l’apixaban en termes de prévention des AVC et des embolies systémiques. Ils doivent être interprétés avec prudence du fait de son arrêt prématuré, après la 2ème analyse intermédiaire prévue au protocole. Une surestimation de la taille de l’effet en faveur de l’apixaban et une sous-estimation des risques hémorragiques dans les deux groupes ne peuvent être écartées.

Aucune nouvelle étude randomisée n’a été réalisée depuis le dernier avis de la Commission du 12 juin 2013.

  1. Posologie

Dans la prévention des ETEV au décours d’une pose de PTH / PTG, la posologie recommandée est de deux prises orales quotidiennes de 2.5 mg. La première prise se fait 12 à 24 heures après l’intervention chirurgicale. Dans les suites d’une chirurgie pour prothèse totale de hanche, la durée de traitement recommandée est de 32 à 38 jours. Dans les suites d’une chirurgie pour prothèse totale de genou, elle est de 10 à 14 jours.

Dans la prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez les patients adultes atteints de FANV, la posologie recommandée de deux prises orales quotidiennes de 5 mg. Une réduction de posologie à 2.5 mg, deux fois par jour est recommandée chez les patients atteints de FANV et présentant au moins deux des caractéristiques suivantes : un âge ≥ 80 ans, un poids corporel ≤ 60 kg, ou une créatinine sérique ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoles/l).

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients présentant exclusivement une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min), la posologie d’apixaban est de 2.5 mg, deux fois par jour. Compte tenu de l’absence d’expérience clinique chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 15 ml/min, ou chez les patients bénéficiant d’une dialyse, l’apixaban n’est pas recommandé. L’apixaban est également contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif. Il n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Il doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh A ou B). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Les patients ayant un taux d'enzymes hépatiques élevé (ALAT et/ou ASAT > 2N) ou un taux de bilirubine totale ≥ 1,5N ont été exclus des études cliniques. Par conséquent, l’apixaban doit être utilisé avec précaution dans cette population.

  1. Contre-indications

Les contre-indications de l’apixaban sont superposables à celles des autres AOD. A savoir :


  • l’hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients ;

  • un saignement évolutif cliniquement significatif ;

  • une atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif ;

  • une lésion ou affection, considérée comme un facteur de risque significatif d'hémorragie majeure : ulcère gastro-intestinal actif ou récent, présence d'une affection maligne à risque hémorragique élevé, lésion cérébrale ou rachidienne récente, chirurgie cérébrale, rachidienne ou ophtalmologique récente, hémorragie intracrânienne récente, varices œsophagiennes connues ou suspectées, malformations artérioveineuses, anévrisme vasculaire ou anomalies vasculaires intrarachidiennes ou intracérébrales majeures...

  • un traitement concomitant avec d'autres anticoagulants, par exemple héparine non fractionnée (HNF), héparine de bas poids moléculaire (énoxaparine, daltéparine, …), dérivé de l'héparine (fondaparinux, …), anticoagulants oraux (warfarine, rivaroxaban, dabigatran, …), sauf dans les cas spécifiques d'un relais de traitement anticoagulant ou lorsque l'HNF est administrée à des doses nécessaires pour maintenir la perméabilité d'un cathéter veineux ou artériel central.



  1. RECOMMANDATIONS DE L’HAS (16)(17)

La Commission de l’HAS considère que, compte tenu de l’absence d’antidote et en l’absence de possibilité de mesure du degré d’anticoagulation en pratique courante, la prescription d’apixaban, de dabigatran et de rivaroxaban, dans la prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients ayant une FANV, n’est préconisée qu’en deuxième intention, à savoir chez les patients sous AVK, mais pour lesquels le maintien de l’INR dans la zone cible n’est pas habituellement assuré malgré une observance correcte et chez les patients pour lesquels les AVK sont contre-indiqués, mal tolérés, ou qui ne peuvent pas les prendre ou qui acceptent mal les contraintes liées à la surveillance de l’INR.

Par ailleurs l’HAS recommande une surveillance biologique :

  • avant la mise en route du traitement : évaluation de la fonction rénale, de la fonction hépatique et dosage de l’hémoglobine plasmatique ;

  • surveillance annuelle de la fonction rénale, de la fonction hépatique et l’hémoglobine plasmatique ;

  • surveillance tous les 6 mois de la fonction rénale, chez les sujets âgés de plus de 75 ans ou pesant moins de 60 kg, ou si la clairance de la créatinine initiale est comprise entre 30 et 60 ml/mn ;

  • surveillance tous les 3 mois de la fonction rénale, si la clairance de la créatinine initiale est < 30 ml/mn.


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