Faculte de medecine et de pharmacie -rabat








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Système hépatique :

  • Intoxication aigue : pas d’intoxication hépatique aigue observée.

  • Intoxication chronique : les manifestations hépatotoxiques font partie du tableau de réaction d'hypersensibilité. Elles peuvent cependant dominer ce tableau. Le délai d'apparition de ces hépatites est de 1 à 5 semaines après le début du traitement.

Le plus souvent il s'agit d'une hépatite cytolytique avec nécrose hépatocellulaire à l'examen histologique. Quelques cas d'hépatites granulomateuses ont été rapportés (19,20).

  • Système rénal :

  • Intoxication aigue : L'allopurinol n'a pas de toxicité rénale connue en aigu.

  • Intoxication chronique : L'accumulation de xanthine plasmatique et la formation de cristaux peut conduire à l'apparition d'une lithiase rénale (21,22). Une insuffisance rénale aiguë obstructive par néphrolithiase est alors possible.

L'insuffisance rénale aiguë avec néphropathie interstitielle, l'oligurie ou la diminution de la clairance de la créatinine s'intègrent dans le tableau d'hypersensibilité généralisé (14).

  • Système endocrinien et reproduction

  • Intoxication aigue : pas de signes décrits.

  • Intoxication chronique : des cas de gynécomastie ont été observés(1).

  • Dermatologique :

  • Intoxication aigue : pas d’effets rapportés.

  • Intoxication chronique : les accidents cutanés sont fréquents (3 à 10%). Une insuffisance rénale ou un traitement diurétique associé favorise ces manifestations dont la gravité est variable:

  1. Accidents bénins : prurit, rash, urticaire, éruption érythémateuse, papulo-vésiculeuse, scarlatiniforme, psoriasiforme ou eczématiforme. Ces atteintes cutanées peuvent être isolées ou faire partie du syndrome d'hypersensibilité généralisée.

  2. Accidents graves et exceptionnels : érythrodermie ou toxidermie bulleuse.

  3. Autres réactions cutanées décrites :

    • Rares cas de purpuras vasculaires accompagnés parfois d'une néphropathie glomérulaire aiguë, d'arthralgies diffuses et de douleurs abdominales (23).

    • Un cas d'alopécie avec ichthyose.

    • Une éruption papulo-nodulaire avec infiltrat lymphocytaire périvasculaire.

    • Des toxidermies bulleuses à type de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell (19).

  • Oeil, oreille, nez, gorge : effets locaux

  • Intoxication aigue : absence d’effets particuliers.

  • Intoxication chronique : des cataractes, de type sous- capsulaire postérieure, ont été décrites chez les sujets jeunes (20 à 50 ans) traités depuis plusieurs mois (24).

  • Système hématologique :

  • Intoxication aigue : pas de signes décrits.

  • Intoxication chronique : une leucopénie avec neutropénie peut être observée. Exceptionnellement, des agranulocytoses et des aplasies médullaires ont été rapportées (23).



  • Système immunologique :

  • Intoxication aigue : pas de signes décrits.

  • Intoxication chronique : la fréquence du syndrome d'hypersensibilité est de 0,1 à 0,4%. Le tableau clinique peut comporter : une éruption cutanée érythémateuse généralisée, maculo-papuleuse ou desquamative (92% des cas). Une dermatite exfoliative, une toxidermie bulleuse ou une nécrolyse épidermique sont parfois observées, une fièvre (87% des cas), une hyperleucocytose (39% des cas), une hyperéosinophilie (73% des cas), une augmentation des transaminases ou une nécrose hépatocellulaire franche (45 à 68% des cas), une lymphadénopathie…

Le délai de survenue après le début du traitement est en général de 2 à 5 semaines.

Les principaux facteurs favorisants sont (9,25) : insuffisance rénale antérieure, association de l'allopurinol à des diurétiques et l’hypertension artérielle.

  • Système métabolique :

  1. Equilibre acido-basique et  hydroélectrolytique: absence d’effets particuliers en cas d’intoxication aigue et chronique. Ceci peut être en rapport avec un traitement rapide des troubles digestifs limitant les pertes hydroélectrolytiques et acidobasiques.



  1. Autres :

  • Intoxication chronique : possible accumulation de xanthine avec formation de lithiases urinaires (19, 21, 25).

  • Autres effets cliniques observés au cours de l’intoxication à l’allopurinol :

Réactions allergiques : des réactions anaphylactiques ont été rapportées.

Une réaction croisée avec l'oxypurinol et avec la tisopurine a été notée dans certains cas.

Lors d'un traitement par allopurinol, l'inhibition de la xanthine-oxydase peut être à l'origine d'une forte accumulation de xanthine plasmatique responsable de la formation de calculs constitués le plus souvent de xanthine, exceptionnellement d'oxypurinol (23).

  • Risques particuliers :

  • Grossesse : un seul cas d'anomalies viscérales multiples pour lesquelles la responsabilité de l'allopurinol est douteuse a été décrit chez un nouveau-né. Des mères ont été traitées sans conséquence néfaste pour le fœtus ou le nouveau-né (13’).

  • Allaitement : L'allopurinol passe dans le lait maternel dans des proportions non déterminées. Bien qu'aucun effet toxique n'ait été décrit chez le nourrisson, l'allopurinol n'est pas recommandé chez les mères allaitantes.

  • Nouveau-né : Aucun effet secondaire rapporté.

  • Déficits enzymatiques : L'allopurinol est contre-indiqué en cas de porphyrie (26).

5. Diagnostic

Le diagnostic de l'intoxication aiguë par l'allopurinol est fondé essentiellement sur la notion d'ingestion massive et/ou d'accès au produit et sur la présence de troubles digestifs et/ou de vertiges. L'apparition d'une éruption cutanée généralisée, maculo- papuleuse ou desquamative, d'une fièvre, d'une cytolyse hépatique, d'une insuffisance rénale, au décours de la prise de diurétiques ou en cas d'insuffisance rénale méconnue et/ou négligée chez un patient traité par l'allopurinol doit faire envisager la responsabilité de celui-ci (8).

6. Analyses toxicologiques et examens biochimiques (8,9) :

a. Echantillonnage

L’échantillonnage se fait sur des prélèvements de sang et des urines.

b. Analyses toxicologiques

Les tests toxicologiques sont réalisés sur les spécimens biologiques selon des méthodes qualitatives et quantitatives. On distingue ainsi :

  • Les tests qualitatifs simples : La mise en évidences des toxiques se fait généralement par spectrophotométrie UV à 250 nm.

  • Les méthodes quantitatives simples : La méthode utilisée est la HPLC (high-pressure liquid chromatography) avec détection dans le plasma et l'urine de l'allopurinol, de l'oxypurinol, de la xanthine et de l'hypoxanthine.

  • Les méthodes quantitatives de confirmation : Méthode plus récente utilisant une technique de binding par compétition avec mesure de la diminution de la liaison du C14- allopurinol à la xanthine-oxydase.

c. Examens biomédicaux

Les examens réalisés permettent de rechercher une intoxication probable à l’allopurinol en fonction des manifestations cliniques. L’analyse biochimique présente l’essentiel des examens biomédicaux.

d. Interprétation globale de l'ensemble des analyses et examens toxicologiques :

  • Le dosage de l'allopurinol n'a pas d'intérêt pour la surveillance d'un traitement au long cours ni pour guider la conduite à tenir en cas d'intoxication aiguë.

  • Les autres examens biologiques ont pour but essentiel d'évaluer la fonction rénale, hépatique et l'état d'hydratation du patient.

7. Conduite à tenir devant une intoxication à l’allopurinol  (8,9):

  • Principes généraux :

Intoxication aigue : une évacuation digestive par lavage gastrique est nécessaire en cas d'ingestion massive récente.

Intoxication chronique : l’apparition de signes alarmistes requiert un arrêt immédiat du médicament et un traitement symptomatique.

  • Analyses de laboratoire

-Examens biologiques :

Les examens biomédicaux à réaliser sont :

  • ionogramme sanguin et urinaire.

  • urée et créatinine.

  • numération/formule et plaquettes.

  • enzymes hépatiques et musculaires.

-Examens toxicologiques :

Le dosage de l'allopurinol n'a pas d'intérêt en pratique.

-Examens paracliniques :

Aucun examen paraclinique n'est spécifique de l'intoxication à l'allopurinol.

  • Maintien des fonctions vitales et traitement symptomatique

  • en cas d'intoxication aiguë, la symptomalogie ne nécessite pas de prise en charge particulière en dehors d'une réhydratation et traitement symptomatique des manifestations survenues.

  • en cas d'intoxication chronique chez un insuffisant rénal avec syndrome d'hypersensibilité généralisée, le tableau clinique peut être sévère et nécessiter une réanimation, notamment en cas d'atteinte hépato-rénale.



  • Décontamination

  • Arrêt du médicament en cas d'effet indésirable, la poursuite du traitement risque de favoriser l'apparition d'un syndrome plus grave.

  • Lavage gastrique en cas d'ingestion massive récente (jusqu'à 6 à 8 heures après la prise). Si la prise n'est pas massive, on peut se contenter de l'administration de charbon activé.

  • Elimination

L'hémodialyse est un traitement épurateur théoriquement très efficace mais en fait jamais pratiqué en raison de la bénignité constante de l'intoxication aiguë.

  • Traitement antidotique

Il n’existe aucun traitement antidote à l’allopurinol.

  • Discussions sur le traitement

En cas d'intoxication chronique avec syndrome d'hypersensibilité généralisée les corticoïdes à fortes doses ont été utilisés. Mais ce traitement est discuté par certains auteurs.

EN RESUME :

Les données pharmacologiques et toxicologiques montrent que l’intoxication à l’allopurinol est principalement chronique. Un traitement prolongé peut être à l’origine d’effets toxiques nécessitant souvent un arrêt immédiat.

Néanmoins, un surdosage peut entrainer des effets importants représentés principalement par les troubles gastro-intestinaux, pouvant perturber les processus vitaux.

Chez notre sujet, l’ingestion massive d’allopurinol a été responsable de réactions digestives sévères : vomissements et diarrhées profuses, évoluants 48h avant son hospitalisation, ce qui a été compliqué par une encéphalopathie hyponatrémique.

C. LES TROUBLES DIGESTIFS : contexte et conséquences hydriques, électrolytiques et acido-basiques

Le tractus gastro-intestinal joue un rôle vital dans la régulation des liquides corporels. Environ 3 à 6 l de liquide isotonique passent dans le tractus gastro-intestinal, puis rejoignent le liquide extracellulaire (27,28).

En cas de pathologie, le tractus digestifs est souvent la principale source des pertes hydroélectrolytiques, ce qui fait des diarrhées et vomissements un sérieux problème pouvant mettre en jeu le pronostic vital s’ils ne sont pas pris en charge dans les meilleurs délais (28,29).

1. Contexte des diarrhées et vomissements :

L'origine des troubles digestifs est infectieuse dans la plupart des cas, étiologie qu'il va falloir en pratique rechercher en priorité, de même, une origine médicamenteuse doit toujours être suspectée ; la diarrhée représente environ 7 % des effets secondaires des médicaments (30).

Troubles digestifs d’origine médicamenteuse

Les effets secondaires et de surdosage médicamenteux doivent toujours être pris en compte comme diagnostic différentiel devant des symptômes digestifs isolés. L'enquête médicamenteuse est un élément capital qui permet au clinicien de suspecter la toxicité d'un agent pharmacologique (31,32).

La pathogénie de ces désordres reste le plus souvent imprécise et l'imputabilité des médicaments est souvent difficile à établir. Il faut noter que la toxicité digestive répond à une grande variabilité individuelle, ce qui explique probablement l'absence de parallélisme entre l'intensité des tableaux cliniques et la sévérité des manifestations gastro-intestinales (31,32).

Les critères permettant de relier un symptôme digestif à la prise d'un médicament associent des critères chronologiques et sémiologiques (32) :

Cliquez ici pour aller à la section Références
On considère que le délai d'apparition des troubles digestifs est très suggestif quand ils surviennent dans les heures qui suivent la prise du médicament (32). À ce critère chronologique il faut ajouter l'effet connu de ce produit, signalé dans les ouvrages de référence ou dans des observations publiées. Ce second critère n'est applicable qu'aux molécules relativement anciennes pour lesquelles la tolérance digestive a pu être appréciée et donc éventuellement rapportée (33).

L'anamnèse et les critères sémiologiques recherchent systématiquement d'autres explications aux symptômes digestifs (31,32).

Les médicaments à effet gastro-intestinal connu - dont l’allopurinol - sont nombreux. La prise d'allopurinol peut entraîner différents effets indésirables qui, dans leur très grande majorité, sont dominés par les réactions gastro-intestinales.

2. Conséquences biologiques des troubles digestifs sévères :

Les troubles digestifs sévères sont toujours accompagnés de perturbations électrolytique, hydrique et/ou acido-basique. Ces déséquilibres surviennent rarement seuls et perturbent les processus normaux de l'organisme ou l'homéostasie (27,28).

a. Déséquilibre hydrique :

Dans des conditions normales, un adulte perd en moyenne chaque jour seulement 200 ml de liquides dans les selles. Toutefois, en présence d'un processus pathologique (par exemple une diarrhée ou vomissements), le tractus gastro-intestinal devient le site d'importantes pertes hydriques. Ces pertes influent de manière significative sur le maintien d'une régulation hydrique normale (27,28).

Les diarrhées abondantes et la déshydratation qu’elles causent sont mal tolérées aux extrêmes de la vie. Les vomissements aggravent la déshydratation. Celle-ci est essentiellement de type extracellulaire (33).

Chez le grand enfant et l'adulte, La déshydratation due aux vomissement et diarrhées associe, une hypotonie des globes oculaires, un pli cutané (région sous-claviculaire, ou face interne des cuisses ou région sous-orbitaire), et une oligurie (davantage liée à la déshydratation qu'à une insuffisance rénale vraie). Les formes sévères comportent une tachycardie et une hypotension artérielle témoignant de l'hypovolémie. Elle peut s'associer à une déshydratation intracellulaire (sensation de soif, sécheresse de la langue et dans les formes sévères, troubles de conscience jusqu'au coma).

L'évaluation de la perte pondérale est capitale chez l'enfant car elle constitue un repère important pour le traitement. Ces données doivent en pratique suffire pour débuter sans délai une réhydratation.

L'évolution peut être émaillée, malgré réhydratation, d'une hypoprotidémie et d'une malabsorption transitoire.

Les examens complémentaires, lorsqu'ils sont possibles, montrent une hyponatrémie et une hypokaliémie avec parallèlement une acidose par perte des bicarbonates (28, 29, 33, 34).
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