Faculte de medecine et de pharmacie -rabat

Figure 1: Œdème cérébral diffus. Absence d’hypodensité temporale. Discussion A. ALLOPURINOL I. Classe, formes et dosage : L'allopurinol, appartenant à la classe des pyrazolopyrimidines, est un hypo-uricémiant, il présente une analogie structurale à l'hypoxanthine (2, 3). Cette molécule est commercialisée sous la forme de capsules dosées à 100 mg (Xanturic®) et sous la forme de comprimés sécables dosés à 100, 200 et 300 mg (Zyloric®). On retrouve l'allopurinol en association avec du benzbromarone dans Anurate® et dans Désatura® (11). II. Posologie en thérapeutique : 1. Adultes : Chez l'adulte, on prescrit 100 à 300 mg d’allopurinol par jour en moyenne à absorber après les repas, mais la posologie peut atteindre exceptionnellement 600 mg par jour, une administration pluriquotidienne étant alors recommandée. Chez l'insuffisant rénal non dialysé les doses doivent être adaptées en fonction de la clairance de la créatinine. Chez le patient hémodialysé une dose de 300 à 400 mg est recommandée après chaque dialyse (7). 2. Enfants : Chez l’enfant, la prescription d’allopurinol est rare, la posologie est habituellement de 10 à 20 mg/kg, il est indiqué essentiellement dans le traitement des leucoses et des déficits enzymatiques (6). III. Cinétique Absorption Administré par voie orale, l’allopurinol est rapidement absorbé et le pic plasmatique est observé en 1 heure, sa biodisponibilité est d’environ 70%, les préparations à libération prolongée ont une biodisponibilité totale plus faible (4). Environ 20% de la dose administrée n'est pas absorbée et est retrouvée dans les selles dans les 48 à 72 heures. Distribution L'allopurinol se lie très faiblement aux protéines plasmatiques humaines, son volume de distribution est de 1,6 l/kg (4,6). Les différentes concentrations tissulaires sont inconnues chez l'homme. Demi-vie biologique La demi-vie plasmatique de l'allopurinol est de 1 à 2 heures (4,6), celle de l’oxipurinol est comprise entre 18 et 30 heures (12). Métabolisme L'allopurinol est rapidement transformé in vivo par la xanthine-oxydase, non seulement en oxypurinol (alloxanthine) qui est le métabolite actif, mais aussi en six autres métabolites n'ayant aucune activité pharmacologique (4,6). Après administration prolongée ou après de fortes doses, la proportion d'allopurinol métabolisée sous forme d'oxypurinol diminue. Elimination L'allopurinol est éliminé en totalité par le rein, sous forme inchangée (10 à 20%) et sous forme d'oxypurinol (80 à 90%) qu’est excrété selon un processus comparable à celui de l’acide urique (4,6). allopurinol 1,2-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4one] Propriétés chimiques Formule brute C5H4N4O  [Isomères] Masse molaire 136,1115 ± 0,0054 g. mol-1 C 44,12 %, H 2,96 %, N 41,16 %, O 11,75 %, Propriétés physiques T° ébullition 350 °C Solubilité 569 mg·l-1 (eau, 25 °C) Données pharmacocinétiques Biodisponibilité 78±20% Liaison protéique négligeable Métabolisme Hépatique (80% oxypurinol, 10% allopurinol ribosides) Demi-vie d’élim. 2h (18-30h pour l'oxypurinol) Figure 2 : propriétés de l’allopurinol IV. Indications : L’allopurinol est indiqué dans les pathologies suivantes : Les hyperuricémies symptomatiques primitives ou secondaires (hémopathies, néphropathies, hyperuricémies iatrogènes). La goutte : goutte tophacée, arthropathie uratique même lorsqu’elle s’accompagne d’hyperuraturie, de lithiase urique ou d’insuffisance rénale. Les hyperuricuries et les hyperuraturies. La lithiase urique et calcique : il est indiqué dans le traitement et la prévention de la lithiase urique, ainsi que dans la prévention des récidives de lithiase calcique chez les patients hyperuricémiques ou hyperuricuriques, en complément des précautions diététiques habituelles, portant notamment sur les rations protidique et calcique (12). V. Contre indications : L’allopurinol est contre indiqué en cas d’antécédents d’hypersensibilité (12). Une autre contre-indication à respecter est la grossesse au cours de laquelle l'utilisation ne doit se faire qu'en cas de nécessité absolue (2). VI. Interactions médicamenteuses : Des interactions médicamenteuses sont à signaler et en particulier l'interaction de l'allopurinol avec l'azathioprine et avec la mercapto-6-purine. En effet, en cas d'association, il peut apparaître une insuffisance médullaire réversible mais éventuellement grave, consécutive à un surdosage par diminution du catabolisme hépatique des antimétabolites. En cas d'association entre l'allopurinol et les anticoagulants oraux, on peut noter une augmentation de l'effet des anticoagulants oraux et du risque hémorragique par diminution de leur catabolisme hépatique. L’association aux pénicillines du groupe A (type ampicilline) augmente le risque de réactions cutanées. L’association est déconseillée avec la vidarabine en raison de l'apparition possible de troubles neurologiques (tremblements, troubles d'idéation) consécutifs à l'inhibition partielle du métabolisme de l'antiviral. L’utilisation concomitante de l’allopurinol et de chlorpropamide chez l’insuffisant rénal peut conduire à des hypoglycémies prolongées. En ce qui concerne l'association benzbromarone-allopurinol, l'action synergique des deux principes actifs permet une importante réduction des doses administrées habituellement, qui a pour conséquence de diminuer les effets secondaires et les manifestations d'intolérance provoquées par chacun des principes actifs administré seul ou à des doses plus élevées (2, 4, 6, 12, 13). VII. Effets indésirables : La prise d'allopurinol peut entraîner différents effets indésirables dominés par les réactions cutanées et gastro-intestinales. Les intolérances cutanées peuvent survenir chez 3 à 4 % des malades traités. Elles peuvent se manifester à n'importe quel moment du traitement, sous la forme d'éruptions prurigineuses papulo-érythémateuses ou eczémateuses. On a pu observer, mais de façon très rare, quelques cas d'hypersensibilité généralisée à l'allopurinol, se manifestant par une réaction cutanée exfoliatrice, de la fièvre, des adénopathies, des arthralgies et une éosinophilie. Ces réactions d'hypersensibilité ont été observées chez les insuffisants rénaux et/ou hépatiques. Les troubles digestifs (épigastralgies, nausées et vomissements, diarrhées) sont fréquemment observés et présentent l’essentiel du tableau clinique en cas d’intolérance. Des cas de stéatorrhée avec diarrhée sévère ont été rapportés. Quelques manifestations hématologiques, à type de leucopénie et/ou de thrombopénie, ont été rapportées mais de façon tout à fait exceptionnelle. Divers autres troubles ont été signalés de façon occasionnelle et sans qu'il soit toujours possible de les attribuer à l'allopurinol (fièvre, malaise général, céphalées, vertiges, perturbations des tests hépatiques, alopécie, gynécomastie, éosinophilie). Des crises de goutte peuvent survenir en début de traitement. Il sera donc nécessaire, comme pour les uricosuriques, d'associer la colchicine à la dose de 1mg par jour pendant une période de deux à trois mois (2, 4, 6, 12, 13). VIII. Pharmacologie et Toxicologie 1. Mode d'action : Toxicodynamie : L'allopurinol n'a pas d'effets toxiques directs (6, 8, 9). Pharmacodynamie : Les principales actions pharmacologiques de l'allopurinol sont dues à son métabolite, l'oxypurinol, ces deux substances sont des analogues structuraux des bases puriques et des inhibiteurs de la synthèse d'acide urique, elles inhibent de façon compétitive la xanthine-oxydase, enzyme normalement responsable de la dégradation des oxypurines (hypoxanthine et xanthine) en acide urique (8). L'action hypo-uricémiante de l'allopurinol ne provient pas seulement de l'inhibition de la xanthine-oxydase mais aussi de la diminution de la purinosynthèse qui a pu être démontrée sur des fibroblastes en culture. Elle est probablement due à l'action inhibitrice des nucléotides d'allopurinol sur la première réaction de la purinosynthèse de novo (14). L'activité thérapeutique est obtenue dans les 24 heures suivant la première administration, mais la réponse maximale est retardée de 3 à 5 jours (6). 2. Toxicité : Données chez l'homme Des cas de surdosage ont été sans effets cliniques graves, d’autres cas ont été accompagnés de troubles gastro-intestinaux sévères. Données chez l'animal Les DL50 sont très variables selon le sexe et l'espèce animale en cause. -DL50 per os chez la souris = 190 à 1250 mg/kg -DL50 per os chez le rat = 2000 à 7500 mg/kg Les symptômes observés sont : baisse d'activité, ptosis, dépression respiratoire, atteinte rénale aux plus fortes doses. Leur mécanisme de survenue n'est pas connu (6, 8, 9). 3. Tératogénicité Chez la femme enceinte, aucun cas d'effet tératogène n'a été rapporté (9,13). 4. Mutagénicité Malgré sa proche parenté structurale avec les purines, l'allopurinol ne s'incorpore pas aux acides nucléiques. Aucun effet mutagène n'a été rapporté (9,13). B. INTOXICATION A L’ALLOPURINOL : 1. Intoxication aiguë : La toxicologie de l'allopurinol est extrêmement pauvre. Le nombre d'observations rapportées est très faible, en raison de l'absence de conséquence clinique de l'inhibition profonde de la xanthine-oxydase. Les troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhées) et neurosensoriels (vertiges) représentent l'essentiel du tableau clinique en surdosage (8,9). 2. Intoxication chronique : Chez certains sujets présentant une insuffisance rénale méconnue et/ou négligée, n'ayant pas bénéficié d'une adaptation posologique, on peut observer l'apparition d'un syndrome d'hypersensibilité généralisé. Celui-ci peut être déclenché par la prescription intempestive de diurétiques (9). 3. Evolution, pronostic : L'évolution du tableau de l'intoxication aiguë est constamment bénigne et sans séquelles si la prise en charge de ses effets est rapide. Le syndrome d’hypersensibilité généralisée a une évolution potentiellement mortelle en l'absence de traitement. Le pronostic dépend étroitement du terrain (fonction rénale, tares viscérales, etc.), le patient peut décéder d'insuffisance hépatique et/ou rénale (9). 4. Description analytique des effets cliniques rapportés au cours d’une intoxication à l’allopurinol : Au niveau cardiovasculaire et respiratoire, pas d’effets cliniques observés. Mais on note l’apparition de signes cliniques  au niveau des systèmes suivants : Système neurologique : a. Système Nerveux Central Intoxication aigue : vertiges. Intoxication chronique : asthénie, céphalées, vertiges, somnolence et bourdonnements d'oreille sont possibles. Une observation de convulsions résistantes au traitement antiépileptique et cédant à l'arrêt de l'allopurinol est décrite (15). b. Système Nerveux Périphérique Intoxication aigue : pas de signes décrits. Intoxication chronique : un cas isolé de neuropathie périphérique transitoire a été rapporté (16,14). Des paresthésies sont possibles (14). c. Système Nerveux Autonome : Pas de signes décrits en cas d’intoxication aigue et chronique. Système musculaire : Intoxication aigue : Absence d’effets cliniques particuliers. Intoxication chronique : une accumulation asymptomatique de cristaux d'oxypurinol, de xanthine et d'hypoxanthine dans le muscle strié squelettique a été rapportée après des traitements prolongés (17). Cependant ces cristaux pourraient être dus à un artéfact. Des myalgies ont été observées. Système gastro-intestinal : Intoxication aigue : les signes gastro-intestinaux représentent l'essentiel du tableau clinique en surdosage : nausées, vomissements et diarrhées importantes. Intoxication chronique : des gastralgies, nausées, vomissements, diarrhée ou dyspepsie sont possibles. Un cas de stéatorrhée avec diarrhée et syndrome de malabsorption récidivante après chaque reprise du traitement par l'allopurinol a été rapporté (18).

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