THÈse pour l’obtention du diplôme de








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4. BUT DE LA THèSE


L’objectif de mon travail de thèse a été d’étudier les relations entre eau-sodium et pression artérielle, en tenant compte du débit urinaire et/ou de la concentration de l’urine, de l’hormone qui les régule - la vasopressine - et des différences éventuelles entre le Jour et la Nuit. Nous avons réalisé, par une approche physiologique, des travaux à la fois chez le rat et chez l’Homme (sur des données cliniques obtenues grâce à des collaborations avec des cliniciens).
Les résultats obtenus ont été divisés en cinq parties.
- La première, réalisée chez le rat, a permis de déterminer le rôle respectif des récepteurs V1a et V2 de la vasopressine sur la natriurèse, grâce à l’utilisation d’antagonistes non peptidiques sélectifs.
- La deuxième étude avait pour but de voir, chez l’Homme, comment varient le débit urinaire, la concentration et l’excrétion de sodium lorsque les apports sodés sont modifiés.
- Dans les deux études suivantes, réalisées chez l’Homme, nous avons comparé la concentration de l’urine selon l’origine ethnique (partie 3 des résultats, comparant afro-américains et caucasiens) et selon le sexe (partie 4 comparant hommes et femmes) afin de voir si des différences éventuelles pourraient expliquer la plus grande susceptibilité des afro-américains (par rapport aux caucasiens) et des hommes (par rapport aux femmes) à certaines pathologies cardiovasculaires, dont l’hypertension artérielle.
- La cinquième partie concerne une population de sujets présentant un syndrome métabolique et avait pour but d’évaluer les relations entre les paramètres urinaires et les paramètres de pression artérielle dans les deux périodes du nycthémère.


- RÉSULTATS -




1. INFLUENCE DE LA VASOPRESSINE SUR L’EXCRÉTION SODÉE CHEZ LE RAT

1.1. But de l’étude et résumé des résultats de l’article publié n°1


En plus de son effet antidiurétique bien connu, la vasopressine a également une action sur l’excrétion urinaire de sodium, mais qui fait l’objet de résultats contradictoires.
- In vitro, la vasopressine augmente la réabsorption de sodium dans le CC isolé perfusé de rat, dans la vessie d’amphibien, ainsi que sur différentes lignées cellulaires dérivées de ces deux tissus. Cet effet est inhibé par l’amiloride et dépend donc de l’ENaC. Donc in vivo, cette action de la vasopressine devrait entraîner un effet antinatriurétique.
- Dans les études in vivo, les effets de la vasopressine sur l’excrétion sodée sont moins clairs. De nombreux articles décrivent un effet natriurétique, ou une absence d’effet, tandis que très peu d’études montrent bien l’effet antinatriurétique « attendu ».
Au vu de ces résultats contradictoires, nous avons entrepris une série d’expériences in vivo chez le rat dans des conditions les plus proches possible de la normale, afin de mieux comprendre les effets de la vasopressine sur l’excrétion sodée. Nous avons notamment évalué l’influence de cette hormone en fonction de la dose sur l’excrétion du sodium, et nous avons dissocié les rôles respectifs des récepteurs V1a et V2 à l’aide d’antagonistes spécifiques.
Les expériences ont été réalisées chez des rats mâles Wistar adultes (4 à 6 rats par groupe), vigiles, sans aucun prétraitement, et adaptés aux cages à métabolisme, avec libre accès à l’eau et à la nourriture. Le protocole général est illustré Figure 15.



Figure 15 : Protocole général de nos expériences chez le rat
Uosm: osmolalité urinaire; V: débit urinaire
Les rats ont été étudiés deux jours de suite :

1°) Jour Basal = injection du ou des solvant(s) seul(s),

2°) Jour Expérimental = injection de différentes doses d’une des molécules suivantes :

- dDAVP (agoniste sélectif des récepteurs V2), de 0,02 à 6 µg/kg de poids,

- SR121463A (antagoniste sélectif non peptidique des récepteurs V2 ; Ki ≈ 5 nM vs. 500 et > 10 000 pour les récepteurs V1a et V1b respectivement), de 0,01 à 10 mg/kg,

- AVP, de 0,1 à 50 µg/kg,

- SR49059 (antagoniste sélectif non peptidique des récepteurs V1a ; Ki ≈ 6 nM vs. 250 pour les récepteurs V1b et V2) à la dose de 10 mg/kg,

- AVP à 15 µg/kg + SR49059 à 10 mg/kg,

- Furosémide (diurétique de l’anse), de 0,1 à 30 mg/kg.
L’urine a été recueillie pendant 6 h après les injections, puis le débit urinaire et l’excrétion de sodium ont été calculés et les valeurs obtenues le jour Expérimental ont été rapportées à celles du jour Basal pour chaque rat (rapport jour Expérimental/jour Basal). Ainsi, chaque rat était son propre contrôle, ce qui nous a permis de comparer les résultats des deux jours par test de t apparié.
Les principaux résultats obtenus sont les suivants. L’agoniste des récepteurs V2 (dDAVP) fait diminuer l’excrétion de sodium de façon dose-dépendante tandis que l’antagoniste de ces récepteurs la fait augmenter. Cependant, pour des augmentations comparables de débit urinaire, l’antagoniste des récepteurs V2 induit une natriurèse sept fois plus petite que celle induite par un diurétique de l’anse (le furosémide). La vasopressine est antinatriurétique à la dose de 1 µg/kg. Au-delà de 5 µg/kg, elle est natriurétique et cet effet est aboli par l’antagoniste des récepteurs V1a. Les effets V1a et V2 combinés de la vasopressine endogène doivent donc varier sensiblement en fonction des niveaux respectifs de l’hormone dans le plasma, dans la médulla rénale (action sur les cellules interstitielles) et dans le fluide tubulaire (action sur les récepteurs V1a luminaux). En conclusion, dans les conditions de vie normales, les effets antidiurétiques bien connus de la vasopressine doivent probablement être associés à une rétention de sodium d’intensité variable.


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