THÈse pour l’obtention du diplôme de








télécharger 1.01 Mb.
titreTHÈse pour l’obtention du diplôme de
page6/22
date de publication03.02.2018
taille1.01 Mb.
typeThèse
b.21-bal.com > comptabilité > Thèse
1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   22

2. LA VASOPRESSINE, DÉTERMINANT PRINCIPAL DE LA BALANCE HYDRIQUE

2.1. Séquence des acides aminés


La vasopressine est une hormone peptidique de masse moléculaire égale à 1083 g/mol. Elle comporte neuf acides aminés dont deux cystéines (en position 1 et 6) reliées par un pont disulfure, ce qui stabilise sa structure tridimensionnelle. Elle a une structure proche de l’ocytocine puisque ces deux hormones ne diffèrent que par deux acides aminés. La séquence des acides aminés de la vasopressine, découverte par du Vigneaud dans les années 50 [108], est représentée ci-dessous (Figure 6) :

1 2 3 4 5 6 7 8 9

NH2 - Cys – Tyr – Phe – Glu – Asp – Cys – Pro – L Arg – Gly - COOH

S S
Figure 6 : Séquence des acides aminés de la vasopressine
La vasopressine et l’ocytocine ne diffèrent que par deux acides aminés sur neuf. L’ocytocine comporte en position 3, une isoleucine à la place de la phénylalanine et en position 8, une leucine à la place de l’arginine. Cette parenté chimique fait qu’à fortes doses, l’ocytocine peut avoir des effets vasopressinergiques, comme la vasopressine peut avoir des effets ocytociques.
Cette séquence est retrouvée chez la plupart des mammifères, sauf chez les suidés où l’arginine en huitième position est remplacée par une lysine, d’où les abréviations AVP et LVP.

2.2. Synthèse centrale et périphérique et métabolisme enzymatique


La vasopressine, comme l’ocytocine, est essentiellement synthétisée dans les neurones dits « magnocellulaires » des noyaux supraoptiques et paraventriculaires de l’hypothalamus sous forme d’une préprohormone (incluant un peptide signal, une molécule de vasopressine, une molécule de neurophysine II et un glycopeptide). Elle est ensuite transportée dans les axones de ces neurones, via la tige pituitaire, jusqu’à l’hypophyse postérieure. Durant cette migration, les différentes molécules qui composent la préprohormone sont séparées par clivage enzymatique, libérant ainsi la vasopressine qui est finalement stockée dans la neurohypophyse. L’hormone est relarguée dans la circulation sanguine par exocytose sous l’influence de stimuli osmotiques ou volumiques (voir paragraphe suivant) [17]. Une partie des axones des neurones vasopressinergiques ne suivent pas la tige pituitaire mais se projettent dans diverses aires cérébrales et permettent ainsi le relargage de vasopressine directement dans le système nerveux central via des stimuli encore mal identifiés. Toutefois, on sait déjà que le rôle de l’hormone y est essentiel puisque avec l’ocytocine, elle module certaines fonctions neurobiologiques et comportementales, telles que la mémoire, la thermorégulation et le contrôle de processus adaptatifs, sociaux et sexuels.
En plus de cette synthèse centrale, la vasopressine est aussi synthétisée localement, mais en quantité beaucoup plus faible, dans des tissus périphériques tels que l’ovaire, le testicule, la glande surrénale [24], le cœur et les vaisseaux [95]. La vasopressine doit probablement réguler l’activité de ces tissus de façon paracrine–autocrine et sa production n’est pas sous l’influence des stimuli qui agissent sur la neurohypophyse.
La concentration plasmatique de vasopressine (PAVP) est déterminée par la différence entre ses taux de sécrétion et d’élimination (soit par dégradation enzymatique, soit par clairance rénale). Chez l’Homme sain et la majorité des animaux expérimentaux normaux, la PAVP à l’état normal est souvent proche, voire inférieure, de la limite de détection de la plupart des dosages actuels (qui est autour de 0,3 pg/ml). Donc de petites variations, mais fonctionnellement significatives, de PAVP dans des proportions physiologiques peuvent rester indétectables. En fait, la vasopressine est souvent mesurée directement dans l’urine car d’une part, elle est 50 à 100 fois plus concentrée dans les urines que dans le plasma (environ 50 pg/ml d’urine chez l’Homme et 120 pg/ml chez le rat) et d’autre part, il a été montré que l’excrétion urinaire de vasopressine est proportionnelle aux valeurs plasmatiques quand l’excrétion osmolaire reste stable [81].
Sa demi-vie est de quelques minutes, mais son taux de clairance métabolique peut varier d’un facteur 2 à 3 entre les individus. Bien que de nombreux tissus aient la capacité d’inactiver la vasopressine in vitro, elle est métabolisée in vivo exclusivement au niveau du rein et du foie. La vasopressine est aussi éliminée en grande partie par filtration glomérulaire puis excrétion urinaire.


2.3. Sécrétion dépendante de deux stimuli principaux


La libération de vasopressine par la neurohypophyse dans le sang est sous le contrôle de deux stimuli principaux.
1°) Le stimulus le plus important est une augmentation de l’osmolalité plasmatique. Cette régulation s’exerce par des osmorécepteurs localisés dans l’hypothalamus.
2°) La sécrétion de vasopressine est aussi stimulée par une réduction de la volémie et de la pression artérielle. Ces variations sont détectées par des volorécepteurs situés au niveau des oreillettes et des barorécepteurs carotidiens. L’hypovolémie, responsable d’une hypotension, provoque une sécrétion de vasopressine, tandis qu’une hypervolémie entraîne une baisse de sécrétion.
Il est important de noter que la sécrétion de vasopressine est beaucoup plus sensible à des changements d’osmolalité plasmatique qu’à des variations de volémie [31], comme illustré ici en Figure 7.


Figure 7 : Stimuli osmotique et volémique responsables de la sécrétion de vasopressine chez le rat
En abscisse se trouve l’augmentation d’osmolalité plasmatique (points blancs) ou la diminution de volémie (points noirs), exprimées en pourcentage des valeurs normales. Notez que la PAVP (plasma AVP) augmente proportionnellement avec l’osmolalité plasmatique et exponentiellement avec la volémie.

- Les situations  et  correspondent à une stimulation osmotique faible ou modérée. Il s’agit de la situation la plus courante que l’on retrouve dans la vie de tous les jours.

- La situation  correspond à un état de stress osmotique, comme par exemple une déshydratation modérée. La PAVP peut atteindre 20 pg/ml.

- Après une forte réduction du volume des fluides extracellulaires, la PAVP peut atteindre des valeurs très élevées allant jusqu’à 50 pg/ml ().
Figure reproduite de [7] (adaptée de [31])

- La PAVP s’élève proportionnellement à l’osmolalité plasmatique (situations ,  et ). Une augmentation d’osmolalité plasmatique de seulement 0,5 %, soit environ 1,5 mosm/kg H2O, peut faire doubler la PAVP. Lors de forts stress osmotiques, la PAVP peut atteindre des valeurs allant jusqu’à 20 pg/ml ().
- Par contre, la réponse aux changements volume-pression est exponentielle. Ainsi, on considère que les modifications de volume et de pression doivent être assez importantes, c'est-à-dire d’au moins 10 %, pour influencer significativement la sécrétion de vasopressine. Dans des situations extrêmes, comme par exemple une hémorragie faisant baisser le volume plasmatique de 20 à 30 %, le taux de vasopressine peut atteindre des valeurs beaucoup plus élevées qu’après une stimulation osmotique ().
La sensibilité des osmorécepteurs n’est pas la même pour tous les solutés. Le sodium, qui est l’osmole plasmatique majoritaire, est le soluté qui stimule le plus la sécrétion de vasopressine. Le mannitol (administré expérimentalement) est aussi un puissant stimulant de la sécrétion de vasopressine. Par contre, l’urée et le glucose stimulent cette sécrétion plus faiblement pour un même changement d’osmolalité (figure 4 dans [82]). D’autres substances telles que la morphine ou la nicotine, ainsi que certaines situations telles que le stress, l’anesthésie, la chirurgie ou des nausées, peuvent stimuler la sécrétion de vasopressine [17].
En plus de la vasopressine, la soif est aussi impliquée dans le maintien de l’équilibre hydrique de l’organisme. Elle est également stimulée par une augmentation de l’osmolalité plasmatique, mais le niveau nécessaire pour la stimuler est légèrement supérieur au seuil osmotique de sécrétion de la vasopressine. Dans [82], Robertson considère qu’en moyenne Posm doit être supérieure à 290-295 mosm/kg H2O pour déclencher la soif (= seuil de la soif) et 280-285 pour déclencher la sécrétion de vasopressine (= seuil de sécrétion de vasopressine). Mais ces valeurs sont très variables d’un individu à l’autre et il arrive même que le seuil de la soif de certains sujets soit inférieur au seuil de sécrétion de vasopressine de d’autres sujets (figure 3 dans [82]). Par contre, chez un même individu, les deux seuils sont généralement peu variables. Comme dans la vie courante Posm est précisément maintenue autour de 295 ± 5 mosm/kg H2O, la vasopressine est constamment présente dans le sang et exerce son effet antidiurétique (voir paragraphe suivant) tandis que la soif est perçue seulement de façon discontinue et secondaire [82]. Ce système permet d’utiliser au maximum le mécanisme d’antidiurèse « inconscient » et évite de ressentir constamment la sensation de soif.


2.4. Récepteurs et effets physiologiques de la vasopressine

2.4.1. Présentation des trois récepteurs de la vasopressine


A la fin des années 70, il a été établi que les deux effets principaux de l’hormone - la vasoconstriction et l’antidiurèse - étaient médiés par des voies de signalisation cellulaire différentes : celle du calcium pour l’effet vasoconstricteur, et celle de l’AMPc pour l’effet antidiurétique. C’est en se basant sur ces critères que Michell proposa en 1979 de distinguer deux types de récepteurs de la vasopressine [65] :

- les récepteurs de type 1, ou V1, impliqués dans la vasoconstriction,

- les récepteurs de type 2, ou V2, responsables de l’antidiurèse.

Ces deux types de récepteurs ont été caractérisés sur le plan fonctionnel et pharmacologique dans de nombreux tissus de plusieurs espèces de mammifères. C’est ainsi qu’il a été découvert un autre récepteur de la vasopressine dans les cellules de l’adénohypophyse. Il est fonctionnellement identique aux récepteurs V1, puisque la vasopressine induit une activation de la voie calcique, mais sur le plan pharmacologique, les antagonistes classiquement utilisés pour inhiber les récepteurs V1 n’ont qu’une très faible affinité pour ce récepteur de l’adénohypophyse. Enfin, contrairement aux récepteurs V1, il ne joue aucun rôle dans la vasoconstriction. C’est pour ces différentes raisons qu’il a été proposé de distinguer deux sous types de récepteurs V1 : les V1a, responsables de l’effet vasoconstricteur, et les V1b, localisés dans l’adénohypophyse [52].
- Les récepteurs V1a, V1b et le récepteur à l’ocytocine sont couplés à une protéine Gq, qui, via la phospholipase C, conduit à la formation de diacylglycérol qui active les protéines kinases C, et d’inositol triphosphate qui libère du calcium intracellulaire.
- Le récepteur V2 est couplé à une protéine Gs qui, via l’AMPc, conduit à l’activation de la protéine kinase A.
Finalement, les effets physiologiques associés à l’action de la vasopressine sur l’un de ses récepteurs se traduisent par une augmentation du niveau de phosphorylation de protéines spécifiques via le calcium ou l’activation de protéines kinases.
Les trois récepteurs de la vasopressine - V1a, V1b et V2 - ont été clonés il y a une quinzaine d’années chez le rat (V1a [68] et V2 [60]) et chez l’Homme (V1a [104], V1b [98] et V2 [18]). Ils sont similaires en taille et présentent une forte homologie de séquence entre eux et avec le récepteur à l’ocytocine. Ils appartiennent à la famille des récepteurs à sept domaines transmembranaires, couplés aux protéines G, tout comme le récepteur à l’ocytocine, pour lequel la vasopressine a une affinité nanomolaire.

2.4.2. Localisation des récepteurs et effets lors de la fixation de vasopressine


Les récepteurs V2 sont exprimés au niveau du rein [50, 73, 102] et notamment tout le long du CC (sur la face basolatérale des cellules principales), où la vasopressine augmente la perméabilité à l’eau. Ils sont également retrouvés dans la branche large ascendante de l’anse de Henle, où l’hormone agit sur la réabsorption du sodium. Cet effet semble toutefois moins important que celui sur le CC car 1°) il nécessite des quantités de vasopressine largement supérieures et 2°) cet effet n’est retrouvé que chez certains rongeurs.
Plus récemment, des récepteurs V2 extrarénaux ont été mis en évidence. Ils semblent être situés sur les cellules endothéliales [53, 63], qui, sous l’action de la vasopressine, libèrent du monoxyde d’azote (NO). Celui-ci induit une relaxation des cellules musculaires lisses voisines, et donc une vasodilatation, qui a bien été caractérisée par une augmentation du débit sanguin dans l’avant-bras chez l’homme [101, 111].
Ces récepteurs sont également retrouvés localement dans le poumon fœtal et adulte [21, 36], où la vasopressine joue un rôle important en réduisant la sécrétion des fluides pulmonaires, notamment à la naissance.
Les récepteurs V1a sont présents dans les cellules musculaires lisses vasculaires, où la vasopressine, par ses effets vasoconstricteurs, peut influencer la pression artérielle [25, 103] et dans le cerveau où la vasopressine est impliquée dans le contrôle de nombreuses fonctions neurobiologiques (mémoire, comportement social, reproduction, thermorégulation…) [73, 78]. Ces récepteurs sont aussi présents dans les hépatocytes [68, 73] où la vasopressine stimule la glycogénolyse, la gluconéogénèse et l’uréogénèse. Enfin, ils sont également retrouvés au niveau du rein, et majoritairement dans les cellules musculaires lisses des vasa recta, les cellules interstitielles de la médulla et dans les cellules principales du CC cortical (sur la face luminale) [50, 73, 76, 102].
Les récepteurs V1b sont essentiellement localisés dans l’adénohypophyse, où la vasopressine stimule la sécrétion d’hormone adrénocorticotropique (ACTH) [89], et dans de nombreuses régions du cerveau où ces récepteurs contrôlent différentes fonctions physiologiques de la vasopressine (mémoire, comportement social, reproduction, thermorégulation…) [49]. Ces récepteurs ont également été mis en évidence dans les îlots de Langerhans du pancréas [38] où une perfusion exogène de vasopressine stimule la sécrétion d’insuline [57] et de glucagon [120].

2.4.3. Principaux agonistes et antagonistes des récepteurs de la vasopressine


Depuis les années 70, une première génération d’agonistes et d’antagonistes peptidiques de la vasopressine – analogues de structure de l’hormone naturelle – ont été synthétisés par Manning et Sawyer. Ils ont constitué d’excellents outils pharmacologiques pour la classification des récepteurs de la vasopressine, pour leur spécificité et pour la caractérisation de leur rôle. De plus, ces ligands, radio-marqués, ont permis de mieux connaître la distribution tissulaire de ces récepteurs. Mais leur utilité thérapeutique s’est rapidement avérée limitée à cause 1°) de leur faible biodisponibilité, 2°) des différences d’affinités inter-espèces, et 3°) d’une activité agoniste partielle de certains antagonistes [3].



  • Cas particulier de la dDAVP, agoniste peptidique des récepteurs V2

La dDAVP ou 1-déamino 8-D-arginine vasopressine, connue aussi sous le nom de desmopressine ou Minirin (Ferring, Suède), est un agoniste peptidique sélectif des récepteurs V2. Elle a une masse moléculaire et une structure proches de celles de la vasopressine (Figure 8 à comparer avec la Figure 6). Les deux modifications de la molécule de dDAVP par rapport à la vasopressine ne modifient pas son affinité pour le récepteur V2, mais font très fortement diminuer son affinité pour le récepteur V1a et augmentent sa résistance à la dégradation.
La dDAVP présente l’avantage d’avoir une demi-vie biologique assez longue (5 fois supérieure à celle de la vasopressine). C’est un agoniste très sélectif des récepteurs V2 chez le rat (activité antidiurétique 3 fois supérieure à celle de la vasopressine ; activité vasoconstrictrice près de 1000 fois plus basse). Chez l’Homme par contre, elle se fixe aussi aux récepteurs V1b avec la même affinité qu’aux récepteurs V2 [86].

1 2 3 4 5 6 7 8 9

H - Cys – Tyr – Phe – Glu – Asp – Cys – Pro – D Arg – Gly - COOH

S S
Figure 8 : Séquence des acides aminés de la dDAVP
La dDAVP, de masse moléculaire 1070 g/mol, diffère de la vasopressine par l’absence du groupement amine NH2 terminal et par la substitution en position 8 de la L-arginine en D-arginine.

Dans les années 90, les premiers antagonistes non peptidiques (donc résistants aux enzymes digestives) des récepteurs de la vasopressine ont commencé à être identifiés par criblage à haut débit [1, 90-92, 116-119] (Figure 9). Comparés aux analogues peptidiques, ces antagonistes non peptidiques 1°) ont une durée de vie biologique plus longue, 2°) ont souvent une meilleure sélectivité (facteur d’au moins 50 entre l’affinité pour le récepteur sélectionné et l’affinité pour les autres récepteurs de l’hormone), et surtout 3°) peuvent être administrés par voie orale [93]. Ils sont ainsi utiles pour approfondir les connaissances sur les effets physiologiques de la vasopressine. De plus, grâce à la vaste localisation des récepteurs de la vasopressine et aux effets divers de cette hormone, ces antagonistes constituent des outils thérapeutiques éventuels dans des pathologies très diverses.


Figure 9 : Historique de la recherche d’antagonistes non peptidiques des récepteurs de la vasopressine


  • Antagonistes de récepteurs V2

Plusieurs antagonistes non peptidiques des récepteurs V2 de structures différentes ont été développés indépendamment par différents laboratoires pharmaceutiques :

  • l’OPC-31260 (Otsuka, Japon) [118], remplacé ensuite par l’OPC-41061, ou tolvaptan (Otsuka, Japon) [116],

  • le SR121463A, ou satavaptan (Sanofi-Aventis, France) [90],

  • le VPA-985, ou lixivaptan (Wyeth-Ayerst, Etats-Unis) [1].


Ils agissent tous en se fixant de façon compétitive sur les récepteurs V2 de la vasopressine, donc en bloquant l’action antidiurétique de l’hormone. Ainsi, ils augmentent spécifiquement l’excrétion d’eau. C’est pourquoi, ces antagonistes sont aussi appelés « aquarétiques ». Leur mécanisme d’action est très différent de celui des diurétiques classiques. En effet, les diurétiques agissent sélectivement sur des canaux membranaires responsables du transport du sodium et seulement de façon indirecte sur le transport d’eau qui suit le transport de sodium. Ils sont donc natriurétiques en premier lieu. La forte augmentation de l’excrétion de sodium est accompagnée d’une augmentation d’excrétion d’eau. Leur site d’action est lui aussi distinct car la plupart des diurétiques agissent sur des segments du néphron plus proximaux tandis que les antagonistes agissent sur le dernier segment, le CC, au niveau duquel s’effectue la régulation finale de l’excrétion d’eau, de sodium et de nombreux solutés.
Ainsi, cette nouvelle classe de molécules, qui agit sélectivement sur l’eau, présente donc un intérêt thérapeutique tout particulier dans le traitement des hyponatrémies d’étiologies diverses (syndrome de sécrétion inappropriée de vasopressine (SIADH), insuffisance cardiaque, cirrhose) [42, 58, 74]. De nombreux essais cliniques ont été réalisés ou sont en cours pour tester notamment l’efficacité et la tolérance de ces nouvelles molécules dans ces pathologies.
Ces antagonistes des récepteurs V2 pourraient aussi avoir une indication dans le traitement de la polykystose rénale (première cause d’insuffisance rénale), comme le suggèrent les résultats obtenus dans des modèles animaux [107]. Chez l’Homme, le premier essai clinique, appelé TEMPO (Tolvaptan Efficacy and safety in Management of Polycystic kidney disease and its Outcome), est en cours.



  • Antagonistes de récepteurs V1a

Il existe deux antagonistes non peptidiques principaux pour le récepteur V1a : l’OPC-21268 (Otsuka, Japon) [117] et le SR49059, ou relcovaptan (Sanofi-Aventis, France) [91]. Comme les récepteurs V1a sont notamment retrouvés dans les cellules musculaires lisses vasculaires et dans le cerveau, on pourrait penser que ces antagonistes pourraient être bénéfiques dans des pathologies telles que l’hypertension artérielle, l’insuffisance cardiaque ou des désordres du système nerveux central. Mais actuellement aucun résultat significatif n’a été trouvé pour ces pathologies [93].



  • Antagonistes de récepteurs V1b

Le SSR149415 (Sanofi-Aventis, France) [92] est le seul antagoniste non peptidique sélectif du récepteur V1b décrit à ce jour. Ce récepteur est retrouvé dans de nombreuses régions du cerveau et le SSR149415 se révèle intéressant dans le traitement de certains désordres du système nerveux central, tel que le stress, l’anxiété et la dépression [92].



  • Antagonistes mixtes des récepteurs V1a et V2

Le YM087, ou conivaptan, connu aussi sous le nom commercial de Vaprisol® (Yamanouchi, Japon) [119], est un puissant antagoniste non peptidique mixte inhibant à la fois les récepteurs V1a et V2. Il a une affinité comparable pour les récepteurs V1a et V2 (Ki de l’ordre de 0,5 et 3 nM pour les récepteurs V1a et V2 respectivement vs. > 100 000 nM pour le récepteur V1b). Son activité antagoniste a notamment été décrite chez l’Homme, chez le chien et chez le rat. Il a reçu en décembre 2005 de la Food and Drug Administration (FDA) aux États-Unis une autorisation pour des utilisations courtes par voie i.v. dans le traitement des hyponatrémies [42, 58].


2.5. Rôle de la vasopressine dans la concentration de l’urine


Via ses récepteurs V2 situés sur la face basolatérale des cellules principales du CC, la vasopressine participe au mécanisme de concentration de l’urine par trois actions distinctes (Figure 10).
1°) Elle augmente la perméabilité à l’eau de la membrane apicale tout le long du CC. Cet effet dépend de l’insertion du côté luminal de protéines membranaires formant des canaux à eau, les aquaporines 2 (AQP2).
2°) Elle augmente la perméabilité à l’urée dans la partie terminale du CC (dans la médulla interne), grâce à l’activation des transporteurs d’urée luminaux UT-A1.
3°) Elle stimule la réabsorption du sodium dans le CC cortical et médullaire externe en augmentant l’activité de l’ENaC. En effet, une perfusion chronique de dDAVP chez le rat augmente l’abondance des ARNm des sous-unités bêta et gamma [70] et l’abondance des protéines correspondantes [33]. Ce traitement chronique augmente aussi l’intensité de la réponse à une application ultérieure de dDAVP, comme cela a été montré par notre équipe sur des CC isolés perfusés [70]. Cette réponse est bien ENaC-dépendante puisqu’elle est inhibée par l’amiloride [70]. Cette action de la vasopressine sur l’ENaC est essentielle puisque 1°) comme l’eau suit le sodium, ça entraîne une réabsorption parallèle d’eau et 2°) la quantité de sodium réabsorbée dans ce segment retentit directement et immédiatement sur la quantité excrétée dans l’urine (Figure 11). L’aldostérone, hormone dont la sécrétion dépend de l’angiotensine II et des apports sodés, stimule aussi cette réabsorption du sodium. Son mécanisme d’action est différent de celui de la vasopressine, et son temps de réponse plus long (de l’ordre de l’heure alors que celui de la vasopressine est de l’ordre de la minute) et moins rapidement réversible. Toutefois, il a été montré in vitro que les deux hormones agissent en synergie sur la réabsorption de sodium [47].



Figure 10 : Les trois actions de la vasopressine sur le canal collecteur participant au mécanisme de concentration de l’urine
- La réabsorption du sodium par le canal sodium épithélial (ENaC) ne peut avoir lieu que dans le cortex et la partie externe de la médulla externe.

- L’effet de la vasopressine sur l’eau via les aquaporines 2 (AQP2) peut avoir lieu tout le long du canal collecteur.

- L’effet de la vasopressine sur l’urée via les transporteurs d’urée luminaux (UT-A1) a lieu exclusivement dans la zone profonde de la médulla interne.

IS et OS: zone interne et zone externe de la médulla externe rénale, respectivement



Figure 11 : Conséquences sur l’excrétion de sodium de l’action de la vasopressine sur le canal sodium épithélial (ENaC)
Les effets de la vasopressine sur l’ENaC sont loin d’être négligeables puisqu’une augmentation de l’activité de l’ENaC de seulement 10 % (ce qui fait passer la réabsorption de sodium de 5 à 5,5 %) entraîne une diminution de moitié de l’excrétion finale de sodium (0,5 % au lieu de 1 %). Le CC étant la dernière partie du néphron, cet excès de réabsorption ne peut être compensé par une réduction de réabsorption en aval ; c’est pourquoi il retentit directement sur l’excrétion sodée.

CC: canal collecteur; IS et OS: zone interne et zone externe de la médulla externe rénale, respectivement; TCD: tubule contourné distal; TCP: tubule contourné proximal
Parallèlement à ces actions V2-dépendantes participant au mécanisme de concentration de l’urine dans le CC, la vasopressine a aussi des effets via ses récepteurs V1a, localisés dans les mêmes cellules mais sur la face opposée. Lorsque l’hormone se fixe sur ces récepteurs luminaux, la voie de signalisation dépendante du calcium se déclenche, induisant la production de prostaglandines, qui stimulent la production de phosphodiestérases. Ces dernières dégradent l’AMPc, ce qui conduit donc à atténuer les effets V2-dépendants (Figure 12). Au niveau de la cellule du CC rénal, les effets de la vasopressine sur le sodium sont très bien établis. Mais nous verrons dans la première partie des résultats de cette thèse que ses effets in vivo n’avaient pas été clairement identifiés.
Différentes observations permettent de penser qu’il faut atteindre des taux de vasopressine plus élevés pour induire ces effets V1a que pour induire les effets V2 [7]. En particulier, un faible pourcentage d’occupation des récepteurs V2 est déjà capable d’induire un effet maximum. D’autre part, les récepteurs étant situés sur des faces opposées des cellules principales du CC, les effets V1a et V2 dépendent des concentrations de vasopressine dans le plasma et dans le fluide circulant dans la lumière du CC. Or on sait que la vasopressine se concentre le long du néphron et qu’elle est nettement plus concentrée dans l’urine que dans le plasma. Cependant, il est difficile de prédire quelle peut être sa concentration dans le fluide luminal circulant dans le CC cortical.



Figure 12 : Les effets de la vasopressine sur une cellule principale du canal collecteur
AMPc: adénosine monophosphate cyclique; AQP2: aquaporine 2; AVP: vasopressine; ENaC: canal sodium épithélial; PGs: prostaglandines; RV1a, RV2: récepteurs V1a et V2 de la vasopressine, respectivement
Figure adaptée de [7]

2.6. Physiopathologie de la vasopressine

2.6.1. Diabète insipide central et néphrogénique


Une absence de sécrétion ou d’action de la vasopressine sur ses récepteurs V2 entraîne un diabète insipide. Cette pathologie se caractérise par une polyurie, pouvant aller jusqu’à 15 litres d’urine par jour, et une polydipsie, pour compenser cette perte d’eau. Il existe deux types de diabète insipide qui diffèrent selon l’origine de la pathologie.
- Le diabète insipide d’origine centrale, ou neurogénique, qui est lié à un défaut de synthèse ou de sécrétion de vasopressine. Les sujets atteints de ce type de diabète insipide sont facilement traités avec la dDAVP.
- Le diabète insipide d’origine néphrogénique, ou périphérique, qui est caractérisé par une synthèse et une sécrétion normale de vasopressine, mais une résistance rénale à l’action de cette hormone. Il peut être dû soit à une anomalie génétique, soit à une anomalie acquise, qui touche les récepteurs V2 eux-mêmes, ou bien les canaux à eau : les aquaporines 2 (AQP2).

2.6.2. Syndrome de sécrétion inappropriée de vasopressine (SIADH)


Le SIADH se caractérise par une production de vasopressine trop élevée, qui peut être due à des affections neurologiques, à des tumeurs pulmonaires ou suite à l’ingestion de certains médicaments. Ce syndrome entraîne une réabsorption excessive d’eau au niveau du rein et une hyponatrémie. Les traitements préconisés le plus généralement sont la restriction hydrique et l’utilisation de diurétiques. Les hyponatrémies sont l’indication la plus évidente des antagonistes non peptidiques des récepteurs V2 et de nombreux essais cliniques sont actuellement en cours.

1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   22

similaire:

THÈse pour l’obtention du diplôme de iconThèse pour l’obtention du diplôme de Docteur en Socio-Économie de...

THÈse pour l’obtention du diplôme de iconThèse présentée pour l’obtention du grade de Docteur

THÈse pour l’obtention du diplôme de iconThèse pour l’obtention du grade de docteur de l’université

THÈse pour l’obtention du diplôme de iconTHÈse pour le diplôme d’État

THÈse pour l’obtention du diplôme de iconTHÈse pour le diplome d’État

THÈse pour l’obtention du diplôme de iconTHÈse pour le diplôme d’État

THÈse pour l’obtention du diplôme de iconTHÈse pour le diplôme d’État

THÈse pour l’obtention du diplôme de iconTHÈse pour le diplôme d’État

THÈse pour l’obtention du diplôme de iconTHÈse pour le diplôme d’État

THÈse pour l’obtention du diplôme de iconTHÈse pour le diplôme d’État








Tous droits réservés. Copyright © 2016
contacts
b.21-bal.com