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5. RELATIONS ENTRE URINE ET PRESSION ARTéRIELLE CHEZ DES SUJETS PRÉSENTANT UN SYNDROME MéTABOLIQUE

5.1. Introduction et but de l’étude


Dans les années 50, Jean Vague décrivait une forme particulière d’obésité, dite « abdominale » prédisposant au diabète sucré et à l’athérosclérose. En 1988, Reaven et coll. [80] ont donné le nom de « syndrome X » à l’association d’une obésité abdominale et d’anomalies telles qu’une hypertension artérielle, une hyperglycémie et une hypertriglycéridémie. Ces anomalies, associées de manière non fortuite, semblaient secondaires à l’insulino-résistance. Au cours des années, la notion de syndrome X a laissé place à celle de syndrome métabolique [55]. Celui-ci est défini par une perturbation globale associant, à des degrés variables, des anomalies du métabolisme lipidique, glucidique ou encore de la pression artérielle ; le tout étant étroitement associé à une insulino-résistance et à une surcharge graisseuse viscérale. Sur un plan pratique, plusieurs définitions sont proposées pour faire le diagnostic du syndrome métabolique. Les critères les plus utilisés par les cliniciens sont ceux donnés par la NCEP ATP III (National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III) [35]. On considère ainsi qu’un patient a un syndrome métabolique lorsqu’il présente au moins trois critères parmi les cinq suivants :

- tour de taille > 102 cm chez l’homme et > 88 cm chez la femme,

- hypertension artérielle connue ou PAS ≥ 130 et PAD ≥ 85 mm Hg,

- glycémie à jeun ≥ 1,10 g/l,

- triglycérides ≥ 1,50 g/l,

- cholestérol HDL < 0,5 g/l chez l’homme et < 0,4 g/l chez la femme.
Bien que des facteurs héréditaires soient en cause dans ce syndrome, dans la grande majorité des cas, il est avant tout lié à un style de vie sédentaire et à une mauvaise alimentation, qui entraînent notamment une prise de poids et une résistance à l’insuline. Ainsi, dans certains cas, un simple changement des habitudes de vie (avoir une activité physique régulière, une alimentation saine…) peut suffire pour agir de façon appréciable sur ce syndrome.
Le syndrome métabolique est associé à de multiples complications. En particulier, il multiplie par trois le risque d’accident cardio-vasculaire et il expose au risque de diabète (risque multiplié par 5). D’où l’intérêt de mieux comprendre les causes et les mécanismes qui produisent ces désordres chez ces sujets.
Nous avons vu en ‘Introduction’ de cette thèse que chez certains sujets, et notamment chez les sujets hypertendus, le dipping nocturne de pression artérielle se réduit, voire disparaît ; cette perte du dipping nocturne pouvant être associée à une difficulté à excréter l’eau et/ou le sodium dans la période diurne. Comme l’hypertension artérielle est l’un des critères permettant de définir le syndrome métabolique, nous avons voulu savoir quelles étaient les relations entre le niveau de pression artérielle, son dipping nocturne et le rythme nycthéméral d’excrétion d’eau et des solutés (et notamment le sodium) chez des sujets présentant un syndrome métabolique.


5.2. Sujets et méthodes

5.2.1. Protocole général


Ce travail a été réalisé en collaboration avec Boris Hansel et Xavier Girerd (service d’endocrinologie-métabolisme de l’hôpital de la Pitié-Salpétrière, Paris), et j’ai moi-même participé au recueil et à la saisie des données pendant plusieurs mois. L’étude a été conduite chez des sujets explorés pour un syndrome métabolique dans le cadre d’un protocole déjà en cours. Les patients sont hospitalisés deux jours et demi en unité d’éducation thérapeutique (4 sujets par semaine) pendant lesquels de nombreux examens cliniques sont effectués, entre autres :

- mesure du tour de taille, du poids, de la taille,

- MAPA (de 13 h à 6 h le lendemain),

- prise de sang pour le dosage de paramètres sanguins (bilan lipidique, glycémie…),

- recueil d’urine de 24 h pour le dosage de solutés,

- test d’hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO) avec mesure de la glycémie et de l’insulinémie, chez les seuls sujets non diabétiques.
Les données de MAPA ont été fractionnées en deux périodes : Jour (13 h à 23 h) et Nuit (23 h à 6 h), ainsi que les urines de 24 h : Jour (de 8 h à 22 h) et Nuit (de 22 h à 8 h). Le volume d’urine et la concentration urinaire des principaux solutés (sodium, potassium, urée et créatinine) pour ces deux périodes ont été mesurés et les excrétions correspondantes ont été calculées pour le Jour et la Nuit séparément, ainsi que les rapports Jour/Nuit. L’osmolalité urinaire n’a pas été mesurée dans cette étude, mais comme la concentration urinaire de sodium, de potassium et d’urée avaient été mesurées, nous avons pu l’estimer comme cela a déjà été décrit dans l’article publié n°3 :

eUosm = (UNa + UK) x 2 + Uurée
Les sujets non diabétiques ont subi un test d’HGPO (75 g de glucose) et la glycémie et l’insulinémie ont été mesurées avant puis toutes les 30 min pendant 2 h après cette charge.

5.2.2. Traitement des données et analyses statistiques


Comme le but de ce travail était l’étude des relations éventuelles entre le rythme nycthéméral d’excrétion d’eau et des solutés et la pression artérielle, nous avons sélectionné uniquement les sujets ayant les données urinaires et de pression artérielle complètes pour les deux périodes Jour et Nuit (n = 135). Nous avons ensuite évalué la validité des recueils d’urine en se basant sur l’excrétion urinaire de créatinine de 24 h (voir paragraphe 1.5. dans la partie ‘Introduction’), ce qui a conduit à exclure 28 sujets. Nous avons donc finalement retenu 107 sujets pour l’étude des relations entre urine et pression = PARTIE A.
D’autre part, nous avons entrepris une analyse préliminaire des données métaboliques et étudié leurs relations avec les données urinaires. Cette PARTIE B ne concerne que les sujets non diabétiques ayant subi une HGPO et ayant des données urinaires et métaboliques complètes et valides (62 sujets).
Dans des travaux antérieurs réalisés chez des diabétiques et des hypertendus, notre équipe a mis en évidence que les sujets dont le débit urinaire était plus bas le Jour que la Nuit, excrétaient aussi moins de sodium le Jour et présentaient une diminution du dipping nocturne de pression artérielle [8, 14, 15]. Pour ces études, le rapport Jour/Nuit du débit urinaire (VJ/VN) avait été calculé et les sujets avaient été répartis en plusieurs groupes selon ce rapport. C’est également ce que nous avons choisi de faire ici pour les 107 sujets de la PARTIE A. Les sujets ont été divisés en trois tertiles selon VJ/VN :

- tertile 1 (T1) : 36 sujets ayant un VJ/VN élevé,

- tertile 2 (T2) : 35 sujets ayant un VJ/VN moyen,

- tertile 3 (T3) : 36 sujets ayant un VJ/VN faible.
Nous avons remarqué que les 62 sujets de la PARTIE B sont répartis à peu près équitablement entre les 3 tertiles T1, T2 et T3 de la PARTIE A. Nous avons donc gardé ces mêmes tertiles, mais les effectifs sont plus faibles :

- tertile’ 1 (T’1) : 20 sujets ayant un VJ/VN élevé,

- tertile’ 2 (T’2) : 20 sujets ayant un VJ/VN moyen,

- tertile’ 3 (T’3) : 22 sujets ayant un VJ/VN faible.


5.3. Résultats

5.3.1. Comparaison des données générales des trois tertiles


Cent sept sujets présentant des caractéristiques du syndrome métabolique ont finalement été pris en compte pour la PARTIE A. Les caractéristiques de ces sujets ensemble ou répartis en trois tertiles selon VJ/VN (T1, T2 et T3) sont présentées Tableau 6. On constate que les sujets des trois tertiles ne diffèrent significativement que par le critère de tri, VJ/VN, qui est égal à 2,28, 1,25 et 0,71 pour les T1, T2 et T3, respectivement.
Il est intéressant de noter que contrairement aux sujets des T1 et T2, les sujets du T3 ont tous un débit urinaire de Nuit supérieur à celui de Jour, c'est-à-dire à l’inverse de ce qui est habituellement observé chez des sujets jeunes normotendus.
Bien que les différences ne soient pas significatives, on constate que les sujets du T3 ont tendance à être plus âgés, à avoir un IMC et un tour de taille plus élevés que les sujets des deux autres tertiles. Ce T3 comporte aussi un peu plus de femmes et d’hypertendus que les T1 et T2.
Dans chaque tertile, plus de la moitié des sujets sont hypertendus, selon les critères qui définissent le syndrome métabolique, c'est-à-dire PAS et PAD ≥ 130 et 85 mm Hg, respectivement. La proportion de sujets diabétiques dans les trois tertiles est de 22 à 26 %.
Il y a plus de sujets qui prennent des diurétiques dans le T1, mais la différence entre les trois tertiles n’est pas significative. Ceci a vraisemblablement pu contribuer à augmenter le débit urinaire de Jour des sujets de ce tertile. Par contre, la proportion de sujets prenant d’autres traitements, comme par exemple des IEC, est équivalente entre les trois tertiles.
Tableau 6 : Caractéristiques générales des 107 sujets ensemble ou répartis en trois tertiles selon VJ/VN





Tous




T1

VJ/VN élevé

T2

VJ/VN moyen

T3

VJ/VN faible

ANOVA

n

107




36

35

36




VJ/VN (critère de tri)

Dispersion

1,41 ± 0,08

(0,36 à 4,57)




2,28 ± 0,11

(1,57 à 4,57)

1,25 ± 0,03

(0,99 à 1,55)

0,71 ± 0,03

(0,36 à 0,99)

p < 0,001


% de femmes

29




28

29

31




Age (ans)

53,2 ± 1,0




51,2 ± 1,5

52,4 ± 1,9

55,8 ± 1,6




Poids (kg)

93,6 ± 1,6




95,0 ± 2,8

91,1 ± 2,6

94,6 ± 2,7




Taille (cm)

169,6 ± 0,9




170,9 ± 1,8

169,2 ± 1,3

168,7 ± 1,6




IMC

32,4 ± 0,4




32,3 ± 0,6

31,8 ± 0,8

33,2 ± 0,8




Tour de taille (cm)

108,7 ± 1,0




107,0 ± 1,7

107,0 ± 1,4

112,1 ± 2,0

p = 0,06

% d’hypertendus

60




61

54

64




% de diabétiques

23




22

26

22




% sous diurétiques

28




42

23

19

p = 0,08

% sous IEC

13




14

14

11




PAS (mm Hg)

131,4 ± 1,3




130,7 ± 2,2

132,5 ± 2,5

131,0 ± 2,4




PAD (mm Hg)

76,1 ± 0,9




76,5 ± 1,7

77,5 ± 1,5

74,3 ± 1,5





Les valeurs rapportées sont les moyennes ± ESM. Les valeurs des tertiles ont été comparées par ANOVA à 1 facteur et seules les différences significatives (ou proches de la significativité) sont indiquées.

IEC: inhibiteur de l’enzyme de conversion; IMC: indice de masse corporelle; PAS et PAD: pression artérielle systolique et diastolique, respectivement (mesurée par Dynamap); T1, T2 et T3: tertiles 1, 2 et 3, respectivement; VJ/VN: rapport Jour/Nuit de débit urinaire

5.3.2. Analyse des données urinaires des trois tertiles


Lorsque l’on compare des données urinaires de 24 h des 107 sujets répartis en trois tertiles (Tableau 7), on remarque que seul le débit urinaire est significativement différent et qu’il est surtout plus faible dans le T3. L’osmolalité urinaire et l’excrétion osmolaire sont équivalentes dans les trois tertiles, tout comme l’excrétion des principaux solutés, ce qui suggère que les sujets ont eu des apports alimentaires équivalents. La clairance de la créatinine, marqueur de la filtration glomérulaire, est aussi voisine dans les 3 tertiles.

Tableau 7 : Données urinaires de 24 h des trois tertiles selon VJ/VN





T1

VJ/VN élevé

T2

VJ/VN moyen

T3

VJ/VN faible

ANOVA

n

36

35

36




V (ml/24h)

1981 ± 110

1895 ± 124

1526 ± 74

p = 0,006

eUosm (mosm/kg H2O)

530 ± 31

539 ± 30

600 ± 24




Exc osm (mosm/24h)

957 ± 42

927 ± 38

903 ± 35




Exc Na (mmol/24h)

184 ± 12

163 ± 10

156 ± 9




Exc K (mmol/24h)

73,6 ± 3,8

69,0 ± 3,7

72,6 ± 3,5




Exc urée (mmol/24h)

442 ± 17

463 ± 19

446 ± 19




Exc créatinine (mmol/24h)

15,3 ± 0,7

14,4 ± 0,5

14,3 ± 0,6




Ccréat (ml/min)

129 ± 5

121 ± 4

120 ± 6





Les valeurs rapportées sont les moyennes ± ESM. Les valeurs des tertiles ont été comparées par ANOVA à 1 facteur et seules les différences significatives (ou proches de la significativité) sont indiquées.

Ccréat: clairance de la créatinine; eUosm: osmolalité urinaire estimée; Exc: excrétion urinaire d’un soluté; Exc osm: excrétion urinaire des osmoles totales; T1, T2 et T3: tertiles 1, 2 et 3, respectivement; V: débit urinaire; VJ/VN: rapport Jour/Nuit de débit urinaire
Lorsque l’on regarde les excrétions urinaires pour les périodes de Jour et de Nuit séparément, on voit que les sujets des trois tertiles ont des profils différents pour certains paramètres, notamment l’eau, le sodium et l’urée (Figure 21). Les résultats des tests statistiques (ANOVA à 2 facteurs : facteur ‘Tertile’ et facteur ‘Période’) sont présentés Tableau 8.
Le rythme nycthéméral d’excrétion d’eau, normal pour les T1 et T2 (débit urinaire de Jour plus élevé que celui de Nuit), est inversé chez les sujets du T3. L’osmolalité urinaire (non présentée) est significativement différente entre les trois tertiles (p = 0,008), mais pas entre les deux périodes (p = 0,07). Par contre, l’interaction des deux facteurs est très significative, ce qui indique que l’appartenance à tel ou tel tertile de VJ/VN a une influence sur le rythme nycthéméral d’excrétion des osmoles en général.
On constate que le rythme nycthéméral d’excrétion du sodium est très semblable à celui de l’excrétion d’eau dans les trois tertiles, bien que la différence entre les tertiles n’atteigne pas la significativité. Les sujets du T3, qui excrètent peu d’eau le Jour, excrètent aussi peu de sodium le Jour et compensent ce déficit en augmentant leur excrétion d’eau et de sodium la Nuit. Ces différences entre les sujets des trois tertiles ne sont pas dues à des différences de filtration glomérulaire des 24 h (Tableau 7), ou à sa répartition Jour/Nuit (résultat non présenté).
L’excrétion horaire du potassium est toujours supérieure le Jour par rapport à la Nuit (p < 0,001) dans les trois tertiles (NS pour le facteur ‘Tertile’). Par ailleurs, l’interaction des deux facteurs est significativement différente (p < 0,023).
Le rythme nycthéméral d’excrétion d’urée suit aussi celui de l’eau, mais de façon moins prononcée que pour le sodium. Ainsi, les sujets du T3 ont aussi un rythme nycthéméral d’excrétion d’urée inversé, mais la différence entre les trois tertiles n’est pas significative. Par contre, la différence Jour-Nuit est significative pour les trois tertiles, tout comme l’interaction entre les deux facteurs étudiés.
L’excrétion de la créatinine semble être équivalente entre les sujets des T2 et T3, et elle est un peu plus élevée le Jour pour les sujets du T1, mais pas significativement.


Figure 21 : Excrétion urinaire d’eau et des principaux solutés des trois tertiles pour les périodes de Jour et de Nuit séparément
Les valeurs rapportées sont les moyennes ± ESM. Voir les analyses statistiques Tableau 8.
Tableau 8 : ANOVA à 2 facteurs des résultats de la Figure 21





Facteur Tertile (1, 2 ou 3)


Facteur Période (Jour ou Nuit)

Interaction

Osmolalité urinaire estimée

p = 0,008




p < 0,001

Excrétion de sodium




p < 0,001

p < 0,001

Excrétion de potassium




p < 0,001

p = 0,023

Excrétion d’urée




p = 0,006

p < 0,001

Excrétion de créatinine










Clairance de la créatinine











5.3.3. Analyse des données de pression artérielle des trois tertiles et relations avec les données urinaires (PARTIE A)


Il n’y a pas de différence significative entre les trois tertiles pour la PAS, la PAD et la PP de Jour ni de Nuit (Figure 22). On peut toutefois noter une certaine tendance presque significative à ce que la PP de Nuit soit d’autant plus élevée que le VJ/VN est faible.
On remarque que plus le VJ/VN est faible (de T1 vers T3) et plus le dipping nocturne de PAS et de PAD est faible (p = 0,03 et 0,05, respectivement) (Figure 22).




Figure 22 : Valeurs de Jour et de Nuit, et chute nocturne de la PAS, PAD et PP des trois tertiles
Les valeurs rapportées sont les moyennes ± ESM. Les valeurs des tertiles ont été comparées par ANOVA à 1 facteur.

J et N: Jour et Nuit, respectivement; PAS, PAD et PP: pression artérielle systolique, diastolique et pulsée, respectivement; T1, T2 et T3: tertiles 1, 2 et 3, respectivement


Nous avons fait des régressions linéaires pour les 107 sujets entre les PAS, PAD et PP (Jour, Nuit, dipping nocturne) et le rapport Jour/Nuit de débit urinaire. Les résultats sont présentés Figure 23 et Tableau 9
Il n’existe pas de corrélation significative entre VJ/VN et la pression artérielle de Jour. Par contre, il existe une corrélation négative significative entre la PAS et la PP de Nuit et VJ/VN (p < 0,05 pour les deux corrélations). Ainsi, les sujets qui ont un débit urinaire de Nuit supérieur à celui de Jour ont une PAS et une PP de Nuit plus élevée que les sujets qui ont un rythme nycthéméral d’excrétion d’eau et de sodium « normal ». On peut noter la même tendance pour la PAD, mais la corrélation n’est pas significative.
Enfin, il existe aussi une corrélation négative significative entre VJ/VN et le dipping nocturne de la PAS et de la PAD, et une même tendance pour la PP, mais non significative. Donc, les sujets qui ont un débit urinaire de Nuit supérieur à celui de Jour ont aussi une chute nocturne de PAS et de PAD plus faible que ceux qui ont un rythme nycthéméral d’excrétion d’eau et de sodium normal.


Légende de la Figure 23 (voir page suivante)
J et N: Jour et Nuit, respectivement; PAS, PAD et PP: pression artérielle systolique, diastolique et pulsée, respectivement; T1, T2 et T3: tertiles 1, 2 et 3, respectivement; VJ/VN: rapport Jour/Nuit de débit urinaire



Figure 23 : Corrélation entre dipping nocturne de pression artérielle et VJ/VN

Tableau 9 : Résultats des régressions linéaires simples entre VJ/VN et les données de pression artérielle des 107 sujets ensemble





Signe

r

Significativité

JOUR










PAS

+

0,029




PAD

+

0,089




PP

-

0,123




NUIT










PAS

-

0,245

p < 0,05

PAD

-

0,145




PP

-

0,214

p < 0,05

N-J (% J)










PAS

-

0,326

p < 0,001

PAD

-

0,302

p < 0,01

PP

-

0,158





J et N: Jour et Nuit, respectivement; PAS, PAD et PP: pression artérielle systolique, diastolique et pulsée, respectivement; r: coefficient de corrélation; Signe + ou -: corrélation positive ou négative, respectivement


5.3.4. Analyse préliminaire des données métaboliques des trois tertiles et relations avec les données urinaires (PARTIE B)


Soixante-deux sujets ont été pris en compte pour cette PARTIE B. Les caractéristiques de ces sujets ensemble ou répartis en trois tertiles selon VJ/VN sont présentées Tableau 10.
Comme pour la PARTIE A, les VJ/VN des trois tertiles sont très significativement différents (2,16, 1,23 et 0,70 pour les T’1, T’2 et T’3, respectivement). Les moyennes et la dispersion des valeurs des tertiles de la PARTIE B sont proches de celles des tertiles de la PARTIE A.
Les caractéristiques générales des trois tertiles T’1, T’2 et T’3 sont proches de celles des trois tertiles de la PARTIE A (Tableau 6). On peut toutefois noter que la proportion de femmes du T’2 est plus élevée que T2 et qu’il y a globalement moins d’hypertendus. Rappelons que pour cette PARTIE B, il n’y a pas de sujets diabétiques.
La glycémie et l’insulinémie à jeun des sujets des trois tertiles ne sont pas significativement différentes, mais on peut remarquer une tendance à ce que la glycémie soit plus élevée chez les sujets du T’3 et l’insulinémie plus faible chez les sujets du T’2 comparés aux sujets des autres tertiles. Les valeurs de glycémie normales et d’insulinémie élevées (valeurs normales comprises entre 5 et 15 mU/l) indiquent qu’en moyenne les sujets des trois tertiles sont insulino-résistants.
Tableau 10 : Caractéristiques générales des 62 sujets ensemble ou répartis en trois tertiles selon VJ/VN





Tous




T ’ 1

VJ/VN élevé

T ’ 2

VJ/VN moyen

T ’ 3

VJ/VN faible

ANOVA

n

62




20

20

22




VJ/VN (critère de tri)

Dispersion

1,34 ± 0,09

(0,36 à 3,43)




2,16 ± 0,11

(1,57 à 3,43)

1,23 ± 0,04

(1,00 à 1,55)

0,70 ± 0,04

(0,36 à 0,99)

p < 0,001


% de femmes

29




20

40

27




Age (ans)

51,8 ± 1,4




48,8 ± 2,0

52,2 ± 2,9

54,2 ± 2,3




Poids (kg)

94,6 ± 2,2




96,2 ± 4,0

92,7 ± 3,8

94,7 ± 3,6




Taille (cm)

169,4 ± 1,2




172,2 ± 2,3

169,1 ± 1,8

167,2 ± 2,0




IMC

32,9 ± 0,6




32,3 ± 1,0

32,4 ± 1,2

33,8 ± 0,9




Tour de taille (cm)

109,9 ± 1,4




107,8 ± 2,5

106,6 ± 2,1

114,8 ± 2,4

p = 0,03

% d’hypertendus

50




50

40

59




% sous diurétique

24




35

20

18




% sous IEC

10




10

10

9




PAS (mm Hg)

131,9 ± 1,6




130,8 ± 2,9

134,1 ± 2,5

131,0 ± 2,8




PAD (mm Hg)

75,8 ± 1,2




76,7 ± 2,6

78,3 ± 1,7

72,7 ± 2,0




Glycémie à jeun (mmol/l)

5,77 ± 0,13




5,56 ± 0,21

5,55 ± 0,14

6,16 ± 0,28




Insulinémie à jeun (mU/l)

16,37 ± 1,34




18,29 ± 2,82

14,17 ± 2,25

16,76 ± 1,85





Les valeurs rapportées sont les moyennes ± ESM. Les valeurs des tertiles ont été comparées par ANOVA à 1 facteur et seules les différences significatives (ou proches de la significativité) sont indiquées.

IEC: inhibiteur de l’enzyme de conversion; IMC: indice de masse corporelle; PAS et PAD: pression artérielle systolique et diastolique, respectivement (mesurée par Dynamap); T’1, T’2 et T’3: tertiles ‘1, ‘2 et ‘3, respectivement; VJ/VN: rapport Jour/Nuit de débit urinaire
Lors de l’HGPO, l’évolution de la glycémie et de l’insulinémie en fonction du temps sont différentes selon les tertiles (Figure 24).
- La glycémie augmente dans les trois tertiles jusqu’à t = 60 min, puis elle diminue progressivement jusqu’à la fin du test. Les valeurs des sujets du T’3 sont supérieures à celles des sujets des deux autres tertiles tout au long du test, mais c’est surtout à partir de t = 60 min que la différence devient plus marquée. Les sujets de ce tertile conservent des valeurs de glycémie élevées, et qui baissent lentement, jusqu’à la fin du test, tandis que les autres ont des valeurs qui diminuent plus rapidement. A la fin du test, les valeurs de glycémie des trois tertiles restent encore nettement supérieures aux valeurs de t = 0 min.
- L’insulinémie des sujets des T’1 et T’2 augmente jusqu’à t = 60 min, se stabilise entre 60 et 90 min, puis redescend lentement entre 90 et 120 min. L’insulinémie des sujets du T’3 continue d’augmenter jusqu’à 90 min puis atteint un plateau. A t = 120 min, les valeurs d’insulinémie des sujets des trois tertiles sont 9 fois plus élevées qu’à t = 0 min. Au cours du test, les valeurs des sujets du T’1 sont toujours supérieures à celles des deux autres tertiles, et à part à t = 120 min, le T’3 a toujours les valeurs les plus faibles. Cette élévation moindre et plus tardive de l’insulinémie en réponse à l’HGPO de ces sujets indique qu’ils sont vraisemblablement intolérants au glucose.
- Si l’on compare les graphiques A et B de la Figure 24, on constate que les sujets du T’3 augmentent moins leur insulinémie, et plus leur glycémie, que les sujets des deux autres tertiles. Ainsi, la sécrétion d’insuline des sujets du T’3 semble inadaptée à l’hyperglycémie. Ceci se traduit par un rapport Insuline/Glucose plus faible que celui des deux autres tertiles (graphique C). Le rapport Insuline/Glucose des sujets du T’1 est plus élevé que celui des deux autres tertiles, et il augmente jusqu’à t = 90 min. Le T’2 a des valeurs intermédiaires d’Insuline/Glucose.


Figure 24 : Résultats de l’HGPO des trois tertiles
T’1, T’2 et T’3 : tertiles ‘1, ‘2 et ‘3, respectivement

Pour les 62 sujets, nous avons fait des régressions linéaires de la variation de l’insulinémie entre le temps 0 et la moyenne des temps 30 et 60 min en fonction du débit urinaire de Jour, de Nuit ou de Jour/Nuit. Les résultats sont présentés Figure 25. Nous avons choisi de prendre la moyenne de ces deux temps (30 et 60 min) car nous avons estimé que la réponse initiale du pancréas à la stimulation par le glucose était la plus intéressante et que la moyenne de deux mesures donnait un résultat plus précis.
On constate que la relation est significative avec VJ/VN, mais pas avec le débit de Jour ou de Nuit séparément, ni avec le débit de 24 h. Cette corrélation positive signifie que les sujets qui excrètent une plus grande proportion de leur urine totale la Nuit - indépendamment de leur volume urinaire en valeur absolue - ont tendance à avoir une augmentation plus faible de sécrétion d’insuline en réponse au glucose que les sujets qui ont un rythme nycthéméral d’excrétion d’eau et de sodium normal. Il s’agit ici de la réponse aiguë (pendant 1 h), donc ces résultats ne reflètent qu’un aspect très élémentaire de la situation chronique du syndrome métabolique.



Figure 25 : Corrélation entre la variation de l’insulinémie entre le temps 0 et la moyenne des temps 30 et 60 min et le débit urinaire de Jour, de Nuit, de 24 h et de Jour/Nuit

5.4. Commentaires et discussion


Dans ce travail, nous avons mis en évidence que, parmi des sujets présentant des caractéristiques du syndrome métabolique, le rythme nycthéméral d’excrétion d’eau et de sodium est très variable, avec un rapport Jour/Nuit pouvant différer d’un facteur 12 (de 0,36 à 4,57). Il est possible que les rapports élevés de VJ/VN soient en partie dus à la prise de diurétiques, bien que la dispersion des valeurs de VJ/VN reste grande lorsque l’on ne considère que les 77 sujets ne prenant pas de diurétiques (de 0,36 à 4,33). La chute nocturne de PAS et de PAD est plus faible chez les sujets ayant un rythme nycthéméral d’excrétion d’eau et de sodium perturbé. Ainsi on retrouve dans ce travail les anomalies déjà observées dans notre équipe chez des sujets diabétiques ou hypertendus. Cette étude ne permet pas d’établir de lien de causalité, mais ouvre de nouvelles pistes de recherche concernant des relations entre des paramètres urinaires et de pression artérielle chez des sujets présentant un syndrome métabolique.
L’analyse préliminaire des données métaboliques de 62 sujets nous a permis de trouver des relations jusqu’alors insoupçonnées entre le rapport Jour/Nuit de débit urinaire et la sécrétion de l’hormone qui régule le métabolisme glucidique, l’insuline. Il est bien connu qu’une hyperinsulinémie s’accompagne d’une difficulté à excréter le sodium, et que cet effet est augmenté chez les sujets insulino-résistants [87]. Mais les causes restent encore inconnues. De plus, nous avons vu en ‘Introduction’ de cette thèse qu’une faible hydratation rend l’excrétion du sodium difficile [4, 23]. Au vu de nos résultats et des données de la littérature, nous pouvons faire l’hypothèse que l’effet antinatriurétique de l’insuline est associé à une difficulté à excréter l’eau. Il sera ainsi intéressant à l’avenir de rechercher quels sont les facteurs ou les mécanismes responsables de ces relations entre insulinémie, débit urinaire et excrétion de sodium.
En toute fin de thèse, nous avons commencé à faire des analyses sur les sujets ne prenant pas de diurétiques. Les résultats concernant les données générales, urinaires et métaboliques décrits précédemment restent semblables (voir le résumé ci-après, envoyé au congrès de l’American Society of Nephrology en juin 2008). Par contre, les différences de pression entre les tertiles observées Figure 22 sont nettement atténuées. Ceci suggère que les diurétiques ont un effet favorable sur la pression artérielle.
ASN Renal Week 2008, Abstract Number: 551834
Keywords: insulin resistance; metabolic syndrome X; water-electrolyte balance
A LOW DAYTIME EXCRETION OF WATER AND Na MAY BE AN EARLY MARKER OF INSULIN RESISTANCE IN SUBJECTS WITH ABDOMINAL ADIPOSITY

J. Perucca1, B. Hansel2, X. Girerd2 and L. Bankir1

1INSERM U872, Centre Rech. Cordeliers, Paris, France

2Sce Endocrinol., Hop. Pitie-Salpetriere, Paris, France.
Previous studies have shown that an impaired Na and water excretion during daytime is associated with a higher BMI, a higher blood pressure (BP) and a reduced nocturnal dipping (NDip). We investigated urinary excretion and BP during daytime (D) and nighttime (N) in 47 nondiabetic subjects with abdominal adiposity. They underwent an oral glucose tolerance test (OGTT): plasma glucose (PGlu) and insulin (PIns) measured every 30 min for 2 h. Subjects were divided into 3 tertiles (T) according to their D/N ratio of urine flow rate (V).




T1

T2

T3

P (Anova)

D/N V

1.92 ± 0.10

1.14 ± 0.04

0.66 ± 0.04

p < 0.001

D/N Na Excr

2.10 ± 0.28

1.50 ± 0.23

0.79 ± 0.06

p < 0.001

D/N Creat Excr

1.17 ± 0.08

0.99 ± 0.07

0.91 ± 0.05

p = 0.038

∆PIns/PGlu (1st h)

8.2 ± 1.2

6.4 ± 1.1

3.8 ± 0.4

p = 0.006


Na (but not creatinine or K) excretion followed the D/N pattern of V. From T1 to T3, subjects tended to be older, to have higher BMI, BP and fasting PGlu, lower NDip (all NS) and larger waist (p = 0.032). During OGTT, PIns and PGlu at 120 min did not differ. But interestingly, a marked difference was seen in the rise (∆) in PIns and in PIns/PGlu during the first h, still significant after adjustment for age (p = 0.024). A positive correlation was found between PIns or PIns/PGlu and D/N of V among all subjects (p < 0.001 for each).

These results reveal a strong association between an impaired excretion of water and Na during daytime and an early impairment in glucoregulation, but no association with the clinical signs of the metabolic syndrome.

Conclusion: a disturbed circadian pattern of water and Na excretion might represent an early marker of insulin resistance.


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