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Facteurs pronostiques des Sarcomes des Tissus Mous
Sur le plan du pronostic, les sarcomes des tissus mous récidivent localement dans 20 à 30 % des cas et donnent des métastases principalement pulmonaires dans 30 à 50 % des cas. La survie globale, qui dépend surtout des métastases, est de l'ordre de 40 à 60 % suivant les séries.

Il convient de distinguer clairement les récidives locales des métastases car leurs facteurs favorisants sont différents.

I. Facteurs de récidives locales


• La qualité de l'exérèse chirurgicale constitue le principal facteur de récidives locales (16, 23,24,26). Le taux de récidives locales dépend du type d'exérèse chirurgicale effectuée, avec des taux de récidive de l'ordre 40 à 100 % en cas d'énucléation (5) et de 10 à 20 % en cas de compartimentectomie (15).

La qualité des marges d'exérèse chirurgicale constitue de ce fait le principal facteur prédictif des récidives locales. Celle-ci est au mieux appréciée par l'examen anatomo-pathologique macroscopique et microscopique des limites de l'exérèse.

Il n'y a pas de méthode standardisée pour réaliser cette évaluation, mais l'on peut faire les recommandations suivantes :

- Disposer de la pièce d'exérèse en son entier, orientée, non prédécoupée, avec un marquage par le chirurgien des zones suspectes et avec schéma explicatif.

- L'évaluation doit être réalisée en collaboration avec le chirurgien.

- Utilisation de colorants comme l'encre de chine pour matérialiser les limites au microscope.

- Evaluation des résultats histologiques en limites non saines (intra-tumorales), saines (séparation par une structure anatomique telle une aponévrose ou distance supérieure à 1 cm), et marginales ou douteuses (c'est-à-dire proches de la tumeur). Dans le dernier cas, il convient de donner la distance en mm.

  • Rapporter les résultats sur un schéma.

  • Confronter l’évaluation histologique avec les constatations faites par le chirurgien et faire une synthèse de l’ensemble. Ainsi l’exérèse pourra être classée :

  • R0 : exérèse complète (large ou marginale)

  • R1 : résidu histologique

  • R2 : résidu macroscopique .

La stratégie utilisée et le nombre de coupes à effectuer dépendent du siège de la tumeur, de sa taille, de l'aspect de sa périphérie et de l'examen macroscopique de la pièce d'exérèse.

Dans des situations particulières, telle une tumeur proche d'une structure fonctionnelle dont le sacrifice per-opératoire est discuté, un examen extemporané peut être utile. L'examen extemporané systématique des limites d'exérèse reste d'interprétation difficile et long, et n'est utilisé que par quelques équipes spécialisées (23).
• A qualité d'exérèse chirurgicale équivalente d'autres facteurs de récidives locales ont été rapportés : grade histopronostique élevé, absence de radiothérapie adjuvante (8).

Par contre, le type histologique de la tumeur n'a jamais été identifié comme paramètre intervenant dans la survenue des récidives locales.

II - Facteurs de métastases et de survie globale




A - Grade histologique :


Généralités :

La plupart des études relatives au pronostic des sarcomes des tissus mous de l'adulte montre que le grade histologique constitue le facteur le plus important pour évaluer les risques de métastases et de décès (1, 3, 8, 11, 16, 21-24,26,27,30,31,33,36,37,39).

Plusieurs systèmes de grade histologique ont été décrits : certains utilisent des critères sélectionnés empiriquement (Tableau I), d'autres des critères sélectionnés après études monofactorielle et multifactorielle (Tableau II).

La nécrose tumorale et l'index mitotique sont les critères les plus souvent retenus.
Tableau I : Systèmes de grade histologique des critères sélectionnés empiriquement





Russell (29)

Hajdu (20)

Markhede (24)

Myrhe Jensen (25)


Type histologique

+





+

Index mitotique

+

+

+

+

Nécrose

+

+



+

Nécrobiose







+

Cellularité

+

+

+

+

Différenciation

+

+



+


Plémorphisme cellulaire

+





+


Cellules inflammatoires

+





+

Hémorragies







+


Tableau II : Systèmes de grade histologique utilisant des critères

sélectionnés objectivement






FNCLCC (36)


NCI (12)


EORTC (41)



Type histologique





+






Différenciation


+









Index mitotique


+


_


+



Nécrose



+


+


+


La nouvelle classification histologique des tumeurs des tissus mous de l'OMS (42) recommande d'utiliser un système validé et donne le détail d'utilisation de trois d'entre eux : système français dit de la Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC) (Tableau III), système américain dit du National Cancer Institute (NCI) (Tableau IV) , et système danois (Tableau V). Suivant le système de grading utilisé, le grade attribué pour une tumeur peut être différent. Ainsi dans une étude récente, 35 % des tumeurs ont un grade différent suivant que l'on utilise le système français ou le système américain (17). Un consensus serait donc nécessaire.


Tableau III : Système de grade histologique de la FNCLCC (17,18)
Différentiation tumorale :

Score 1 : Sarcomes qui ressemblent à un tissu adulte normal.

Exemple : liposarcome bien différencié.
Score 2 : Sarcomes pour lesquels le diagnostic de type histologique est certain.

Exemple : liposarcome myxoïde.
Score 3 : Sarcomes embryonnaires, synovialosarcomes, sarcomes épithélioïdes, sarcomes à cellules claires, sarcomes alvéolaires des parties molles, sarcomes indifférenciés et sarcomes pour lesquels le type histlogique est incertain.
Index mitotique :

Score 1 : 0 à 9 mitoses pour 10 champs*

Score 2 : 10 à 19 mitoses pour 10 champs

Score 3 : plus de 19 mitoses pour 10 champs
Nécrose tumorale :

Score 0 : pas de nécrose

Score 1 : moins de 50 % de nécrose tumorale

Score : plus de 50 % de nécrose tumorale
Grade 1 : Score 2-3 Grade 2 : Score 4-5 Grade 3 : Score 6-8
* Un champ mesure 0,1734 mm2

Tableau IV : Système de grade histologique du National Cancer Institute (NCI) (12)

Grade I : Liposarcome bien différencié

Liposarcome myxoïde

Dermatofibrosarcome de Darier-Ferrand
* Grade I-III : Léiomyosarcome

Chondrosarcome

Schwannome malin

Hémangiopéricytome
* Grade II-III : Liposarcome à cellules rondes

Histiocytofibrome malin

Sarcome à cellules claires

Angiosarcome

Sarcome épithélioïde

Tumeur maligne à cellules granuleuses

Fibrosarcome
Grade III : Sarcome d'Ewing

Rhabdomyosarcome

Ostéosarcome

Sarcome alvéolaire des parties molles

Synovialosarcome

* La distinction entre grade I et II se fait sur l'aspect morphologique

La distinction entre grades II et III se fait principalement sur la nécrose. Le grade II est défini par une nécrose absente ou minime (< 15 %), et le grade III par une nécrose modérée ou marquée (> 15 %).

Tableau V : Système de grade histologique du Danemark (25)

A : Nombre de mitoses pour 10 champs (2,5 mm2)
B : Score (1, 2, 3) fondé sur l'évaluation de la cellularité (relative au stroma), l'anaplasie, la nécrobiose.
Grade I : < 1 mitose pour 10 champs ; score B = 1
Grade II : < 1 mitose pour 10 champs ; score B = 2 ou 3

ou

1-5 mitoses pour 10 champs ; score B = 1 ou 2
Grade III : 1-5 mitoses pour 10 champs ; score B = 3

ou

> 5 mitoses pour 10 champs ; score B = 1, 2 ou 3


Le système de grading de la FNCLCC comporte trois critères qui ont été sélectionnés de manière objective après études monofactorielle et multifactorielle (36).

La reproductibilité de ce système a été testée par 15 pathologistes et jugée supérieure à celle du type histologique de la tumeur (75 % versus 61 %) (9).

Ce système a été rapporté comme étant plus performant que le système du NCI, que ce soit pour la répartition des malades dans les trois grades avec moins de tumeurs de grade intermédiaire dans le système de la FNCLCC, ou pour sa valeur pronostique après étude multifactorielle (17).
Description du grading de la FNCLCC :

Trois critères histologiques sont utilisés : différenciation tumorale, index mitotique et nécrose tumorale.
- La différenciation tumorale est cotée en 1, 2 ou 3 (Tableau VI) :

. Sont classés en 1, les sarcomes reproduisant un tissu très proche du tissu normal et pour lequel on peut hésiter avec la tumeur bénigne correspondante.

Exemples : - liposarcome bien différencié de type lipome-like

- léiomyosarcome bien différencié.

- tumeur maligne des nerfs périphériques bien différenciée de type "neurofibrome malin",

Les sarcomes de différenciation 1 sont rares (moins de 5 % de l'ensemble des sarcomes).
. Sont classés en 2, les sarcomes dont le diagnostic de type histologique est certain et incontestable.

Exemples : - liposarcome myxoïde,

- léiomyosarcome conventionnel,

- chondrosarcome myxoïde,

Sont également cotés en 2, les histiocytofibromes malins myxoïdes et les histiocytofibromes malins storiformes pléomorphes caractéristiques.

Cette catégorie représente presque 40 % de l'ensemble des sarcomes.
- Sont classés en 3, les rhabdomyosarcomes, les synovialosarcomes, l'ostéosarcome, le sarcome d'Ewing, le sarcome alvéolaire des parties molles, le sarcome épithélioïde, le sarcome à cellules claires, les sarcomes indifférenciés et les sarcomes peu différenciés dont le diagnostic de type histologique n'est pas certain et donc contestable.

Ce groupe représente presque 60 % de l'ensemble des sarcomes des tissus mous.
Tableau VI : Score de différenciation suivant le type histologique dans le système de grading de la FNCLCC (17)




Type histologique




Score de différenciation



Fibrosarcome bien différencié


1

Fibrosarcome conventionnel

2

Fibrosarcome peu différencié

3


Histiocytofibrome malin myxoïde

2

Histiocytofibrome malin storiforme pléomorphe typique

2

Histiocytofibrome malin, autres types

3


Liposarcome bien différencié

1

Liposarcome myxoïde

2

Liposarcome à cellules rondes

3

Liposarcome pléomorphe

3

Liposarcome dédifférencié

3


Léiomyosarcome bien différencié

1

Léiomyosarcome conventionnel

2

Léiomysarcome, autres types

3


Rhabdomyosarcome embryonnaire, alvéolaire, pléomorphe

3


Angiosarcome bien différencié/conventionnel

2

Angiosarcome, autres types

3


Hémangiopéricytome malin bien différencié

2

Hémangiopéricytome malin, autres types

3


Schwannome malin bien différencié ("neurofibrome malin")

1

Schwannome malin conventionel

2

Schwannome malin peu différencié

3

Schwannome malin épithélioïde

3

Tumeur Triton maligne

3


Synovialosarcome

3

Ostéosarcome extra-osseux

3

Sarcome d'Ewing/neuroépithéliome

3

Sarcome à cellules claires

3

Sarcome épithélioïde

3

Sarcome alvéolaire des parties molles

3

Tumeur rhabdoïde maligne

3

Sarcomes indifférenciés

3



- Index mitotique

L'évaluation correcte de l'activité mitotique passe par le respect d'un certain nombre de conditions (2) :

* Fixation non retardée et correcte :

. Tout retard de mise de l'échantillon dans le fixateur entraîne une diminution de l'activité mitotique. Celle-ci a été évaluée à 10 à 15 % après 3 h et 40 à 50 % après 12 h (13).

. Le liquide de fixation doit avoir un pH correct : un pH acide entraîne une diminution de taille des noyaux qui deviennent plus foncés et sont ainsi plus difficiles à distinguer d'une mitose.

. Les fragments à fixer ne doivent pas être trop gros et la quantité de liquide de fixation suffisamment importante.

. La durée de fixation doit être de l'ordre de 12 à 72 h.
* Echantillonnage macroscopique correct de la tumeur :

Les sarcomes sont souvent des tumeurs hétérogènes, et au moins 1 niveau de coupe par cm de grand axe de tumeur doit être réalisé.
* La technique histologique doit être de qualité : coloration légère plutôt que foncée et coupes de 4 à 5 µ d'épaisseur.
* Technique de comptage des mitoses rigoureux.

Il convient de rechercher, à un grossissement intermédiaire (G x 250), la zone la plus mitotique en balayant toute la surface tumorale en particulier en périphérie. Ce point est essentiel étant donné l'hétérogénéité de répartition des mitoses. On évitera les zones proches d'une ulcération, car les mitoses y sont souvent plus nombreuses de manière réactionnelle.

On se place ensuite au grossissement 400 dans le champ où il y a le plus de mitoses puis on compte les mitoses dans 10 champs consécutifs choisis au hasard. Ces champs doivent cependant être constitués de tumeur bien conservée et l'on exclura les zones de nécrose ou les zones principalement constituées de stroma et donc peu densément cellulaires. En cas d'altération des cellules et quelle qu'en soit la cause, l'examen doit porter sur les zones les mieux conservées repérées au faible grossissement. On ne retiendra que les figures de mitoses caractéristiques, qu'elles soient normales ou non. Les pycnoses et les figures de mitoses douteuses ne seront pas retenues.

Selon le nombre de mitoses obtenu pour 10 champs au grossissement 400 (surface d'un champ x 400 : 0,174 mm2), les tumeurs sont affectées du :

- score 1 : de 0 à 9 mitoses

- score 2 : de 10 à 19 mitoses

- score 3 : 20 mitoses et plus.

Il est important de mesurer la surface d'un champ au grossissement 400 pour son microscope car celle-ci peut varier du simple au triple selon les microscopes et leur optique.

Lorsque le nombre de mitoses est limite inférieure pour un score (7 à 10 et 18 à 20), il est conseillé de réaliser 3 ou 4 évaluations de 10 champs et de ne retenir que le compte le plus élevé.
* Prendre son temps : il est inutile de compter les mitoses si l'on est pressé car la reproductibilité chute rapidement.

- Nécrose tumorale

Les prélèvements étant effectués au niveau des zones macroscopiquement les moins nécrotiques, il est conseillé d'évaluer l'importance de la nécrose dès l'examen macroscopique. Il faudra cependant vérifier histologiquement que les zones qui ont un aspect macroscopique de nécrose correspondent réellement à de la nécrose. Il peut en effet exister des discordances entre l'aspect macroscopique et l'aspect histologique. Dans ce cas, seul ce dernier devra être retenu.

En respectant la règle de l'échantillonnage correct (1 bloc d'inclusion par cm de grand axe de tumeur) la nécrose doit être appréciée histologiquement et cotée en 0, 1 ou 2 :

- score 0, si pas de nécrose,

- score 1, si présence de nécrose occupant moins de 50 % de la surface tumorale examinée

- score 2, si plus de 50 % de la surface tumorale examinée est nécrosée.

Seule la nécrose tumorale est retenue : observation de fantômes de cellules tumorales avec noyau décoloré. On ne retiendra pas les zones de fibrose hyaline, d'œdème et d'hémorragie. On exclura également les zones de nécrose secondaires à une ulcération ou à une intervention chirurgicale antérieure.
- Pour établir le grade, on additionne les scores attribués à chaque paramètre, le total pouvant aller de 2 à 8, que l'on répartit de la manière suivante :

. Grade I si 2 ou 3,

. Grade II si 4 ou 5,

. Grade III si 6, 7 ou 8.
- La valeur pronostique de ce système de grading a été validée à plusieurs reprises. Lors d'un travail récent portant sur 694 sarcomes des tissus mous de l'adulte, la survie globale à 10 ans est de 85 % pour les tumeurs de Grade I, 55 % pour les tumeurs de Grade II et 25 % pour les tumeurs de Grade III.
Conditions d'utilisation du grading histologique (6,18) :

- Le grading ne doit pas remplacer le diagnostic de type histologique : il ne permet en aucun cas de différencier une lésion bénigne d'une tumeur maligne et, avant de grader une tumeur des tissus mous, le pathologiste doit être sûr de sa malignité. En effet, des lésions bénignes pseudosarcomateuses, telles les fasciites nodulaires ou prolifératives présentent souvent des signes histologiques de malignité, tel un index mitotique élevé, et si on leur appliquait le grading elles pourraient être de haut grade.

- Le grading n'est pas applicable à tous les sarcomes. Sa valeur pronostique a été démontrée pour les sarcomes des tissus mous de l'adulte. Pour les sarcomes osseux, le pronostic dépend surtout du type histologique. Pour les sarcomes des viscères, l'index mitotique paraît être le meilleur critère de malignité et, en dehors du sein (35), il n'a pas été démontré que les systèmes de grade utilisés pour les sarcomes des tissus mous soient utiles pour les sarcomes des viscères. Pour les sarcomes des tissus mous de l'enfant, c'est le type histologique, rhabdomyosarcome ou non rhabdomyosarcome, qui apporte le plus d'informations. L'intérêt du grading reste à démontrer.

Le grading doit être établi sur la tumeur primitive non traitée. En effet, une radiothérapie et/ou une chimiothérapie peuvent augmenter la nécrose, diminuer l'index mitotique et même induire des modifications dans la différenciation (7, 43).

Le grading doit être effectué sur un prélèvement représentatif et de bonne qualité histologique. Il est recommandé de grader une tumeur sur une biopsie chirurgicale car avec une biopsie à l'aiguille le prélèvement peut ne pas être représentatif de la tumeur et l'index mitotique peut être sous-estimé. En outre, il n'est pas possible de quantifier la nécrose sur un tel prélèvement.

Pour certaines tumeurs, le type histologique est plus informatif que le grade histologique. C'est le cas pour les tumeurs dites à malignité intermédiaire qui ne doivent pas être gradées (Tableau VII), et pour d'autres tumeurs pour lesquelles on connaît bien le potentiel évolutif : liposarcome à cellules rondes, PNET, sarcome à cellules claires, sarcome alvéolaire des parties molles, tumeur rhabdoïde maligne et tumeur desmoplastique à petites cellules rondes. Dans une étude récente, nous avons montré que le grade est un facteur prédictif de métastase indépendant pour les principaux types histologiques de sarcomes en dehors des schwannomes malins (9).

Cependant le grade histologique ne résume pas toute l'information pronostique et d'autres facteurs, en particulier cliniques, doivent pris en compte.


Tableau VII : Tumeurs à malignité intermédiaire ou locale (42)
• Fibroxanthome atypique

• Dermatofibrosarcome de Darier et Ferrand

• Fibroblastome à cellules géantes

• Histiocytofibrome plexiforme

• Histiocytofibrome angiomatoïde

• Hémangioendothéliome épithélioïde

• Hémangioendothéliome à cellules fusiformes

• Angioendothéliome papillaire endovasculaire

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