Mots clés Infection virale des voies respiratoires, rhume commun, gastro-entérite virale, sras (Syndrome Respiratoire Aigu Sévère), sars (Severe Acute Respiratory Syndrome). Caractéristiques








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date de publication06.12.2016
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Coronavirus humain

Nom


  • Ordre : Nidovirales

  • Famille : Coronoviridae

  • Genre : Coronavirus

  • Espèces : Coronavirus humain, virus du SRAS

  • Nom commun : Coronavirus humain, Human Coronavirus : HCoV, virus du SRAS, SARS-CoV

Mots clés


Infection virale des voies respiratoires, rhume commun, gastro-entérite virale, SRAS (Syndrome Respiratoire Aigu Sévère), SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome).

Caractéristiques


  • Morphologie :

    • Virion sphérique de 80 – 160 nm de diamètre, en forme de couronne.

    • Capside de structure discutée :

      • Hélicoïdale de 10 – 20 nm de diamètre (exceptionnel chez les virus à ARN +)

      • Second modèle (C. Risco et al, 1996) : Capside interne tubulaire à symétrie hélicoïdale et capside externe icosaédrique à symétrie cubique constituée de la protéine M.

    • Enveloppe, péplomères (trimères de spicules) à aspect de pétale.

  • Antigènes majeurs et sérotypes :

    • Glycoprotéine de spicule S : Rôle dans l’attachement aux cellules, hémagglutination

    • Protéine membranaire M : Rôle dans l’assemblage des particules de coronavirus

    • Protéine de nucléocapside N

    • Petite protéine d’enveloppe E : Rôle dans l’assemblage des particules de coronavirus

    • Hémagglutinine estérase HE inconstante : Domaine de fixation de récepteur pour l’acide 9-O-neuraminique-acétylé, hemagglutination, activité de destruction du récepteur (neuraminate-O-acétylestérase)

      • Sérotype HCoV OC43, HCoV NL63 : HE +

      • Sérotype HCoV 229E, CoV HKU1 : HE –

    • ARN polymérase ARN dépendante

    • Les coronavirus sont répartis en 3 groupes antigéniques : Les souches rattachées à l’homme appartiennent aux groupes 1 (HCoV 229E) et 2(HCoV OC43). Le SARS CoV constituerait un 4ème groupe (nouveau coronavirus non détecté chez l’Homme avant 2003).

  • Organisation du génome et génotypes :

    • ARN monocaténaire, linéaire, non segmenté, de polarité positive, 27 à 32 kpb (le plus long des génomes viraux à ARN).

    • 2 régions non codantes :

      • En 5’ terminal cap suivi d’une séquence leader de 65 à 98 nucléotides et d’une région non codante de 200 à 400 nucléotides

      • En 3’ terminal, séquence non codante de 200 à 500 nucléotides suivie d’une queue poly-A

    • Régions codantes :

      • Gène 1 occupe les 2 premiers 1/3 de l’ARN viral (20 kpb). Il code pour deux cadres de lecture ORFs 1a et ORFs 1b, et contient le gène de l’ARN polymérase ARN dépendante

      • 7 à 10 gènes fonctionnels dont 4 ou 5 codent pour les protéines structurales et autres gènes apparemment non structuraux et non essentiels

      • 5’ – polymérase – (HE) – S – E – M – N – 3’

    • La séquence génomique du virus du SRAS est connue. Elle est typique des coronavirus, mais comporte quelques différences dans la composition des protéines non structurales.

  • Lignées cellulaires permissives :

    • - HCoV 229E = cellules diploïdes : fibroblastes humains embryonnaires, MRC5, W138
      - HCoV OC43 = lignée continue : HRT 18, avec trypsine nécessaire au clivage de l’HE
      - Virus du SRAS = cellules Vero E6

    • Particularités culturales identifiées : HCoV très difficiles à isoler en culture cellulaire, nécessitent une adaptation par passages successifs. A l’inverse, le SRAS-CoV se cultive bien.

    • Effet cytopathogène : non caractéristique

  • Cycle réplicatif intracellulaire : intracytoplasmique en 8 à 10 heures.

    • Attachement et pénétration

      • Attachement : fait intervenir une protéine de surface (S, HE) et un récepteur présent sur la membrane des cellules cibles.

        • HCoV 229E (groupe 1) : Le récepteur est l’aminopeptidase N (APN ou CD13), une métalloprotéase présente à la surface des cellules épithéliales pulmonaires, intestinales et rénales, des fibroblastes et des membranes synaptiques.

        • HCoV OC43 (groupe 2) : Le récepteur n’est pas formellement identifié. Ce serait une protéine contenant de l’acide sialique ou une glycoprotéine de la famille des ACE (Antigènes Carcino Embryonnaires) ou une molécule HLA de classe I.

      • Pénétration du virus : fusion des membranes virales et cellulaires, plasmiques ou endosomales, décapsidation.

    • Traduction primaire

      • Production de l’ARN polymérase ARN dépendante : traduction du gène 1 (ORF 1a et ORF 1b) en un produit de traduction primaire co et post-traductionnellement modifié par protéases virales et cellulaires.

    • Transcription de l’ARN viral :

      • Transcription discontinue dont le déroulement précis est non déterminé.

      • L’ARN génomique + est transcrit en un brin d’ARN – utilisé comme matrice pour la synthèse des brins positifs viraux d’ARN génomique et d’ARN subgénomique (6 à 7 sortes d’ARNm subgénomiques de polarité + et -, avec une extrémité commune 3’ et une séquence pilote en 5’).

    • Traduction des ARNm en protéines virales, assemblage :

      • L’assemblage des protéines N forme la nucléocapside contenant l’ARN génomique. Elle transite dans le RER où elle acquiert une enveloppe constituée des protéines S, E, M.

      • Les particules matures ainsi constituées circulent dans le Golgi et son libérées à l’exterieur de la cellule.

  • Modèles animaux :

    • Non

    • Modèle animal de la SEP : infection à coronavirus MHV (Murine Hepatitis Virus) du SNC de souris.

Ecologie


  • Réservoir humain : oui

  • Réservoir animal :

    • HCoV : non

    • SARS-CoV : non identifié (civette ?)

  • Survie à l’extérieur de l’hôte : plusieurs heures (jusqu’à 24h) dans le milieu ambiant

Pouvoir pathogène pour l’humain

Cycle infectieux


  • Porte d’entrée : respiratoire

  • Réplication primaire : cellules de l’arbre respiratoire

  • Virémie primaire : décrite pour le SRAS

  • Réplication secondaire : non documenté

  • Virémie secondaire : non documenté

  • Organes cibles : tropisme respiratoire, digestif et neurologique

  • Latence et/ou persistance et leurs mécanismes : persistance de l’ARN du coronavirus au niveau du tissu cérébral (50% des cas).

  • Transmission et période de contagion :

    • Transmission directe par inhalation d’aérosols (gouttelettes produites par la toux et l’éternuement). D’autres voies d’infection, comme la contamination oro-fécale, pourraient être impliquées dans la transmission du virus du SRAS.

    • Période de contagion :

      • HCoV : durant la phase aiguë de la maladie ou pendant la période de convalescence.

      • SRAS-CoV : période de contagion mal connue ; contagiosité maximale pendant les symptômes, possible pendant l’incubation.

Clinique


  • Période d’incubation : 2-5 jours pour les HCoV, 2-10 jours pour le virus du SRAS (5 jours en moyenne).

  • Symptomatologie :

    • HCoV : rhume afébrile avec écoulement nasal et malaise. Exacerbation des symptômes respiratoires chez l’asthmatique ou le sujet atteint d’une affection pulmonaire chronique. Rôle discuté en pathologie digestive (entérocolite nécrosante).

    • L’immunité est liée au sérotype spécifique, l’hétérogénéité antigénique permet de nombreuses réinfections symptomatiques.

    • SRAS-CoV : fièvre avec syndrome pseudo-grippale (frissons, malaise, maux de tête, perte d’appétit, myalgie).

    • Symptômes respiratoires : toux sèche, dyspnée, hypoxémie.

    • Symptômes gastro-intestinaux inconstants : diarrhées, vomissements, douleur abdominale.

    • 1ère semaine : prodromes d’allure grippale, parfois toux, dyspnée, diarrhées, puis amélioration des symptômes

    • 2ème semaine : déterioration de l’état, détresse respiratoire.

  • Complications :

    • HCoV : complications neurologiques rares. Implication controversée dans la SEP : démyélinisation par mécanisme autoimmun du fait d’une homologie de séquence entre une protéine de HCoV-229E et la myéline.

    • SRAS : taux de mortalité rapporté de 5 à 15%, augmentant avec l’âge.

  • Transmission verticale mère enfant : non

Epidémiologie


  • Répartition des cas :

    • HCoV : Infections fréquentes et ubiquitaires (monde entier). Principale cause d’affections respiratoires de la fin de l’automne au début de l’hiver, à l’origine de 10 à 30% des rhumes. Plus fréquent chez l’enfant.

    • RAS-CoV : Découverte du virus en février 2003 (déces d’un Américain à Hong-Kong) ; le virus est rétrospectivement impliqué dans une épidémie de pneumonies survenant dans la province de Guangdong, Chine, depuis novembre 2002. De novembre 2002 à juillet 2003, 8096 cas probables de SRAS ont été rapportés à l’OMS, 774 décès. En juillet 2003, l’OMS a déclaré comme interrompue la chaîne de transmission interhumaine du SRAS. Deux cas sporadiques sont survenus en août et décembre 2003 (2 laboratoires de Singapour et Taiwan ayant manipulé le SARS-CoV), et plusieurs épisodes de SRAS ont été notifiés justifiant le maintien de la vigilance par la possibilité de résurgence (données InVS) :

      • A partir d’un réservoir animal ou d’une autre source latente encore inconnue (4 cas isolés signalés dans la province de Guangdong entre décembre 2003 et janvier 2004, pas de transmission inter humaine).

      • A partir de laboratoires (En avril 2004 poussée épidémique à Pékin et province d’Anhui, Chine : 9 cas signalés, contamination interhumaine secondaire puis tertiaire à partir d’un laboratoire)

      • A partir d’une personne source provenant d’Asie du sud-est et développant des signes cliniques après son arrivée en France (pas de cas rapporté). Dans ce cas l’alerte est basée sur la survenue dans un délai de 10 jours de 2 cas ou plus de PAAS (Pneumopathie Aiguë Atypique Sévère : fièvre = ou > à 38°C, atteinte respiratoire basse, radiographie pulmonaire caractéristique) au sein d’un service hospitalier.

  • Hôtes et zoonoses :

    • HCoV : aucune zoonose, réservoir humain, aucun vecteur. Présence d’anticorps anti coronavirus chez la quasi-totalité des individus testés.

    • SARS-CoV : L’infection résulterait du franchissement de barrière d’espèce d’un coronavirus inconnu infectant un hôte non encore identifié.

  • Déclaration obligatoire : Tout cas possible de SRAS doit être signalé à l’institut de veille sanitaire.

Cas possible (d’après l’InVS):

Une fièvre = ou > à 38°C associée à des signes d’atteinte respiratoire basse (toux, dyspnée, gène respiratoire) survenant chez une personne :
- en provenance d’un pays/zone où existe une transmission active de SRAS
- ou travaillant /ayant travaillé dans un laboratoire manipulant/ ayant manipulé, du SRAs-CoV, quel que soit le laboratoire et sa localisation.

Traitement anti-viral


  • Cibles des anti-viraux :

    • Aucun agent antiviral spécifique

    • SRAS : Un inhibiteur du site catalytique de la protéinase 3CLPRO, l’AG7088 (p-fluorobenzyl) serait un candidat.

  • Mécanisme de résistance : sans objet

  • Antiseptiques et désinfectants :

    • Sensible à l’hypochlorite de Na 1%, au glutaraldéhyde 2%.

    • Sensible à la chaleur.

Diagnostic

Signes biologiques non spécifiques


SRAS : lymphopénie, élévation modérée des transaminases.

Diagnostic direct


  • Nature des prélèvements : Prélèvements respiratoires, sécrétions des voies respiratoires, écoulement nasal, aspiration trachéale, LBA, fécès.

  • Immuno-détection et microscopie :

    • IF (Immuno Fluorescence). Ac monoclonal spécifique permettant de reconnaître les deux principaux groupes antigéniques : HCoV 229E et HCoV OC43

    • Microscopie électronique : diagnostic délicat car grand polymorphisme des coronavirus.

  • Culture virale :

    • HCoV : particulièrement difficile, inutilisable en pratique courante.

    • SARS-CoV : isolement en culture de cellules (Vero E6), confirmation par un test PCR

  • Biologie moléculaire : SRAS-CoV

    • RT PCR permettant de détecter l’infection (ARN) dans les 10 jours après le début de la fièvre. Permet de confirmer le SRAS en 2 à 3 jours sur au moins 2 prélèvements successifs. Technique la plus appropriée. Il existe un kit commercialisé basé sur la technologie temps réel : kit PCR HPA Coronavirus TM Real Art™ (Abbott Diagnostics).

    • La PCR doit être positive sur au moins 2 échantillons cliniques différents (aspiration nasopharyngée et selles) ou sur le même type d’échantillon clinique récolté à deux moments différents.

Diagnostic indirect, sérologie


  • RAS-CoV : L’infection entraîne une séroconversion (par contact avec un virus nouveau).

  • Technique ELISA pour détection IgM et IgG au 20ème jour de la maladie.

  • Recherche d’anticorps par immunofluorescence (IFA : Immuno Fluorescence Anticorps) pour détection IgM et IgG au 10ème jour de la maladie.

Concernant le SRAS, les examens doivent être effectués exclusivement dans un laboratoire national ou régional conformément aux recommandations de l’OMS.

Méthodes de mise en évidence des résistances


Sans objet

Bases de la thérapeutique


  • De l’infection déclarée :

    • Aucun traitement curatif.

    • SRAS : Traitement symptomatique, combinaison d’antiviraux non spécifiques et de stéroides chez certains malades.

  • De la prophylaxie :

    • Aucune prophylaxie, pas de vaccin.

    • Devant tout cas possible de SRAS, l’isolement strict du patient doit être réalisé et les sujets contacts identifiés afin de procéder à une mise en quarantaine au domicile pendant 10 jours.

Risque professionnel


  • Origine : exposition des muqueuses de l’œil, du nez, de la bouche à des goutelettes, inhalation d’aérosols infectieux, ingestion

  • Classe de risque :

    • HCoV : niveau de biosécurité 2 (BSL2)

    • SARS-CoV : L’OMS recommande un niveau de biosécurité 3 (BSL3).

Bibliographie

Notes

Rédacteurs et validation


  • Rédacteur : Céline Darnaud

  • Validation : Pr Patrice André

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