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Article paru sur www.larecherche.fr

L'ADN


Y a-t-il une seule autre molécule biologique qui soit aussi célèbre que l'ADN ? Support de l'hérédité, l'ADN a révolutionné la biologie après qu'en 1953 sa structure « en double hélice » a été élucidée.

Qui a découvert l'ADN ?

En 1869, un jeune chimiste suisse, Johannes Friedrich Miescher, isole à partir du pus de blessures infectées une substance qu'il nomme nucléine, car elle vient du noyau des cellules. Pour lui, elle doit servir de réserve de phosphore. En 1889, le biologiste allemand Richard Altman montre qu'elle résulte d'une combinaison entre une protéine et une molécule comprenant un acide phosphorique, laquelle est baptisée « acide nucléique ». Quarante ans plus tard, en s'appuyant sur les travaux du biochimiste allemand Albrecht Kossel, le Russe Phoebus Levene découvre, à New York, que cet « acide nucléique » est un assemblage de molécules nommées « nucléotides ». Il prend ensuite le nom d'ADN, pour acide désoxyribonucléique.

Chaque nucléotide contient un phosphate (acide), un sucre (le désoxyribose), et surtout ce qu'on appelle une « base » azotée. Cette base est une molécule cyclique qui diffère d'un nucléotide à l'autre. Il en existe quatre versions : l'adénine, la guanine, la thymine et la cytosine - plus connues sous leurs initiales A, G, T et C. En 1949, Erwin Chargaff montre que pour une espèce animale donnée, l'adénine et la thymine sont en proportions égales, de même que la guanine et la cytosine.

En 1953, forts de ces données et des clichés de diffraction aux rayons X pris par l'Anglaise Rosalind Franklin, dans le laboratoire de Maurice Wilkins à Cambridge, l'Américain James Watson et l'Anglais Francis Crick créent l'événement. Ils proposent que l'ADN serait formé de deux brins enroulés l'un autour de l'autre en une double hélice, et appariés selon une règle stricte : une guanine (G) sur un brin fait face à une cytosine (C) sur l'autre brin, une thymine (T) fait face à une adénine (A). Pour cette raison, les deux brins, complémentaires, sont dits antiparallèles. Ce modèle de la double hélice valut en 1962 le prix Nobel à Watson et Crick, ainsi qu'à Wilkins, qui vérifia la validité du modèle (décédée en 1958, Rosalind Franklin n'en bénéficia pas). La saga de la découverte de l'ADN connut ensuite un important développement au début des années 1960, quand différentes équipes démontrèrent la présence d'ADN dans les mitochondries et les chloroplastes.

Que signifie « séquencer l'ADN » ?

C'est décrire l'ordre dans lequel se succèdent les bases A, G, T et C le long d'un brin. Une séquence d'ADN se présente donc comme une suite de lettres. Le génome humain en compte plus de trois milliards - sachant que, par génome on entend ici l'ADN des 24 types différents de chromosomes humains (22 chromosomes non sexuels, le chromosome X et le chromosome Y). Une broutille par rapport au génome du blé (16 milliards de bases), mais bien plus qu'un génome bactérien (quelques millions de bases). Et infiniment plus que l'ADN des mitochondries (long de 16 000 bases chez l'homme), ou celui des chloroplastes (150 000 bases chez les plantes supérieures). Lancé au début des années 1990, le projet « Génome humain » a porté sur 90 % du génome, soit 2,9 milliards de nucléotides. L'obtention de la séquence dite « finie » a été annoncée en avril 2003. Elle est précise à 99,99 % (une erreur toutes les 10 000 lettres), contre 99 % seulement pour la séquence dite « brouillon », présentée en juin 2000. Quant aux 10 % du génome non séquencés, ils correspondent à des portions d'ADN très répétitives, situées à l'extrémité des chromosomes ou dans leur partie centrale.

Mais séquencer n'est pas tout. Il s'agit ensuite d'extraire l'information pertinente. Problème : seule une infime portion du génome, 2 % à 3 %, correspond à des gènes codant des protéines. Comment les repérer ? En recherchant la présence de certains motifs particuliers dans l'agencement des lettres : par exemple les triplets qui indiquent l'endroit où débute et finit la traduction des gènes en protéines. Des programmes informatiques permettent de les identifier, par analyse statistique du texte brut. Toutefois, les fausses pistes sont légion. Dans les années 1980, on tablait sur 100 000 gènes. En 2000, ce chiffre était ramené à 30 000. On estime aujourd'hui qu'il existe entre 20 000 et 25 000 gènes humains codant des protéines, mais ce chiffre repart à la hausse.

Comment l'ADN code-t-il les protéines ?

L'opération se déroule en deux temps : l'ADN sert d'abord de matrice pour la synthèse d'un autre acide nucléique, l'acide ribonucléique ou ARN. On dit que l'ADN est transcrit en ARN. Cet ARN appelé messager est alors « traduit » en protéines par de petites structures appelées ribosomes, qui se fixent sur lui et « lisent » son message. L'ordre des bases sur l'ADN (puis sur l'ARN messager) dicte la composition des protéines, c'est-à-dire l'enchaînement des acides aminés qui les constituent. Aux trois lettres GGU, par exemple, correspond l'acide aminé glycine ; aux trois lettres AAG, l'acide aminé lysine. C'est ce code de traduction qu'on appelle le code génétique.

Pendant des années, on a recherché uniquement les gènes codant des protéines. Mais il existe également des séquences produisant des ARN qui ne sont pas traduits en protéines. Il s'agit d'ARN structuraux (qui contribuent, par exemple, à la structure des ribosomes), d'ARN dits « de transfert » (ils amènent les acides aminés dans les ribosomes), ou d'ARN qui régulent l'expression des gènes. À l'heure actuelle, on estime à 2 000, dans le génome humain, le nombre de séquences à l'origine d'ARN non codants. Mais il est probablement bien supérieur. Du coup, la part d'ADN qui ne sert à rien, ou du moins à rien de connu, diminue.

Pourquoi l'ADN est-il le support de l'hérédité ?

Sa capacité à transmettre des informations au fil des générations tient à deux caractéristiques : la complémentarité entre les deux brins, et leur appariement par des liaisons dites « hydrogènes », cassables très facilement. Chaque brin est le miroir de l'autre, chacun peut servir de modèle pour la synthèse de l'autre, pour peu qu'ils soient préalablement détachés l'un de l'autre. Watson et Crick firent cette proposition dès 1953, dans la foulée de leur article décrivant la structure tridimensionnelle de l'ADN. Ils écrivaient d'ailleurs en conclusion de ce dernier : « Il ne nous a pas échappé que cette structure suggère immédiatement un mécanisme de copie du matériel génétique. » En 1958, les Américains Matthew Meselson et Franklin Stahl démontrèrent que la réplication avait effectivement lieu sur un mode dit semi-conservatif, autrement dit que chaque brin sert de matrice à un nouveau. Dans une cellule, l'ADN est entièrement répliqué avant la division en deux cellules filles. L'opération met en jeu des enzymes qui déroulent et ouvrent la double hélice, puis synthétisent les nouveaux brins en ajoutant les nucléotides correspondants. La cellule se retrouve alors avec deux lots de chromosomes identiques, qui seront répartis dans les cellules filles. L'information génétique est ainsi transmise d'une cellule à sa descendance et, via les gamètes, d'un individu à sa progéniture.

Pourquoi les cellules d'un organisme donné sont-elles différentes, alors qu'elles ont le même génome ?

Parce que ce ne sont pas les mêmes gènes qui y sont actifs. Les gènes traduits en protéines dans une cellule du foie, par exemple, ne sont pas les mêmes que dans un neurone. En effet, au fur et à mesure que les cellules de l'embryon se spécialisent, leurs chromosomes subissent des modifications chimiques qui leur sont propres. Certaines touchent l'ADN lui-même : des groupements chimiques, dits méthyles, sont ajoutés à certaines bases. D'autres affectent les histones, ces protéines autour desquelles l'ADN s'enroule, formant ce qu'on appelle la chromatine. Toutes ces modifications chimiques sont l'oeuvre d'enzymes présentes dans le noyau cellulaire. Ce sont des marques dites « épigénétiques » car elles fournissent des informations supplémentaires sans modifier la séquence de l'ADN. Elles sont suffisamment stables pour être transmises d'une cellule à sa descendance. C'est ainsi qu'une cellule de foie qui se divise donnera deux cellules de foie. Ces modifications épigénétiques interviennent dans la façon dont l'ADN est lu, car elles régissent le mode d'enroulement de la chromatine. Or, lorsque la chromatine est fortement condensée, les gènes qu'elle porte sont moins accessibles à la machinerie de transcription. À l'inverse, une zone peu condensée est plus accessible. Sa lecture est donc facilitée, sachant toutefois que le déclenchement de la transcription est soumis au feu vert de diverses protéines.

Qu'est-ce qu'une mutation ?

C'est un changement dans la séquence de l'ADN, au niveau d'une seule base (absente ou remplacée par une autre), ou d'un fragment de plusieurs bases. On parle de délétion, d'insertion ou d'inversion, selon qu'il s'agit d'un fragment tronqué, ajouté ou inversé. L'ADN est exposé en permanence à une foule d'agents mutagènes (composés chimiques divers, rayons ultraviolets, radioactivité, radicaux libres issus du métabolisme cellulaire), qui altèrent les bases ou cassent les brins. Les mutations peuvent également provenir d'erreurs au cours de la réplication de l'ADN. Ces erreurs sont toutefois très rares, moins d'une par million de nucléotides. Quant aux insertions de grande taille, elles sont le fait de virus ou de séquences mobiles appelés « éléments transposables ». Généralement inactivés par la cellule, ces éléments transposables se réveillent parfois : ils codent alors une enzyme qui leur permet de se déplacer dans l'ADN. Peu nombreux dans les petits génomes, ils constituent en revanche une fraction importante des grands génomes (par exemple, 35 % du génome humain séquencé). Un génome n'est donc jamais figé. Heureusement, toutes les mutations n'ont pas un effet sur la cellule. Toutefois, certaines dérèglent l'activité des gènes ou entraînent la synthèse de protéines défectueuses. Si elles touchent l'ADN des spermatozoïdes ou des ovules, elles pourront être transmises à la descendance et provoquer des maladies héréditaires.

Peut-on réparer l'ADN ?

Les cellules le font en permanence ! Elles utilisent là encore une propriété unique de l'ADN, liée à sa structure en double hélice : si une mutation touche l'un des brins, le brin complémentaire peut servir de référence pour la réparation. Dans le noyau cellulaire, une batterie d'enzymes détecte les anomalies dans la double hélice et les corrige en réinsérant la ou les bases correctes. Un défaut dans ces systèmes de réparation, et c'est la catastrophe, comme dans le xeroderma pigmentosum, une maladie héréditaire qui se traduit par une hypersensibilité aux UV et des cancers de la peau. Plus largement, la déficience des systèmes de réparation est aujourd'hui considérée comme l'une des clés de la transformation d'une cellule normale en cellule cancéreuse. Par ailleurs, les cellules eucaryotes réparent aussi en permanence les extrémités de leurs chromosomes, qui sont érodées de quelques nucléotides à chaque division. Elles utilisent pour ce faire une enzyme appelée télomérase, qui ajoute des nucléotides. On sait depuis quelques années que le niveau d'activité de cette enzyme intervient à la fois dans le vieillissement des cellules et dans l'apparition des tumeurs. Réparer l'ADN, c'est aussi l'objectif de la thérapie génique. L'idée paraît simple : apporter aux cellules un gène donné. En principe, il suffit d'insérer l'ADN réparateur dans un vecteur, par exemple un virus qu'on utilise comme outil capable d'intégrer cet ADN au génome des cellules qu'il infecte. En pratique, la technique se heurte à deux obstacles majeurs. Primo, il faudrait atteindre suffisamment de cellules cibles. Secundo, le fragment d'ADN s'insère généralement n'importe où dans le génome, ce qui peut perturber le bon fonctionnement de la cellule.

L'ADN peut-il passer d'une espèce à l'autre ?

Oui, c'est très fréquent. Les bactéries en particulier échangent entre elles de nombreux gènes. Certaines, qui sont des parasites, sont aussi capables de recevoir des gènes des hôtes qu'elles infectent. Enfin, on découvre actuellement que certains eucaryotes unicellulaires s'adaptent à leur milieu en capturant des gènes de bactéries voisines. Ce type de transfert entre individus de mêmes générations est dit horizontal, par opposition au transfert vertical, d'une génération à l'autre. Les transferts horizontaux ont joué un rôle essentiel au cours de l'évolution : en effet les mitochondries et les chloroplastes sont les vestiges de bactéries qui vivaient à l'origine en symbiose avec les cellules eucaryotes primitives, et qui n'ont gardé qu'une centaine de leurs gènes. Plus étonnant, certains de ces gènes sont venus s'insérer dans l'ADN des chromosomes. Par ailleurs, d'innombrables séquences vestiges de virus ancestraux se sont accumulées dans notre génome au cours de l’évolution. Parmi elles, figurent des rétrovirus dits « endogènes humains », les HERVs. Beaucoup sont sans rôle fonctionnel connu. Mais d'autres ont été recyclés par la cellule pour assurer de nouvelles fonctions. C'est, par exemple, le cas du gène codant la syncytine, une protéine indispensable à la formation du placenta : c'était à l'origine le gène codant une protéine d'enveloppe d'un virus.

Peut-on faire revivre une espèce disparue à partir de son ADN ?

Non. Oubliez Jurassic Park : même si on détenait l'ADN complet d'un dinosaure, on serait bien incapable de recréer l'animal en chair et en os. Il faudrait au minimum disposer de ses chromosomes, qui contiennent non seulement l'ADN, mais aussi les histones et autres protéines régulatrices. On pourrait ensuite les réinjecter dans une cellule d'une espèce actuelle et tenter d'obtenir un clone... Aujourd'hui, la question ne se pose même pas. En revanche, l'étude de l'ADN ancien permet d'établir des parentés entre espèces disparues et espèces actuelles, ou de retracer les migrations humaines ou animales. Mais l'entreprise est ardue. En effet, les fragments d'ADN, recueillis en quantités infimes, sont souvent tout petits - quelques centaines de nucléotides - et très abîmés, car les bases ont été oxydées et hydrolysées sous l'action des facteurs de l'environnement. Avant toute analyse, il faut donc d'abord obtenir un très grand nombre de copies de l'ADN recueilli. On fait pour cela appel à la technique de polymérisation en chaîne (la PCR), qui utilise une enzyme appelée polymérase. Or, la polymérase réplique plus facilement l'ADN moderne, en bon état, que l'ADN ancien. C'est en l'occurrence un problème, car les échantillons sont souvent contaminés avec de l'ADN moderne. D'où plusieurs annonces erronées relatant la découverte d'ADN de dinosaures ou d'insectes conservés dans l'ambre, vieux de 65 à 125 millions d'années : les séquences étaient en fait celles d'organismes actuels. À ce jour, les plus vieux morceaux d'ADN connus ont au plus quelques centaines de milliers d'années - 30 000 ans pour le mammouth laineux, dont le génome mitochondrial vient d'être intégralement déterminé.

Qu'est-ce qu'une puce à ADN ?

C'est une petite plaque de quelques centimètres carrés, généralement en verre, sur laquelle sont greffés des fragments d'ADN. Une seule puce peut porter jusqu'à un million de séquences ou « sondes » différentes. L'intérêt ? Visualiser très rapidement l'ensemble des gènes présents ou exprimés dans un échantillon biologique donné. Le principe ? Constituées d'un seul brin d'ADN, les sondes greffées sur la puce s'apparient avec les séquences d'ADN de l'échantillon qui leur sont complémentaires. Et comme ces dernières sont préalablement marquées avec un traceur fluorescent ou radioactif, celles qui se fixent sur la puce sont visualisées. Les puces à ADN sont aujourd'hui devenues incontournables, car leur champ d'application est immense : recherche biologique ou pharmaceutique, diagnostic clinique, contrôles agroalimentaires et industriels... On peut, par exemple, savoir quels sont les gènes exprimés dans une cellule donnée (on détecte alors les ARN messagers présents), ou identifier les bactéries présentes dans un échantillon d'eau potable (les sondes greffées sur la puce correspondent dans ce cas à autant de séquences d'ADN caractéristiques chacune d'une espèce bactérienne). Rapide et facile à automatiser, la technique tend à détrôner les méthodes d'analyse classiques.

 Laure Schalchli,Thierry Grange,Catherine Hänni,Michel Morange,

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