La quatrième et dernière partie est plus personnelle et n’engage que son auteur…








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LES ANTAGONISTES DES RECEPTEURS AU GLUTAMATE
ET LA MALADIE DE PARKINSON

Préambule :
Le présent texte a été élaboré en partie grâce aux documents obligeamment fournis par le Service Information et Documentation Médicales des laboratoires Rhône-Poulenc Rorer que je tiens à remercier vivement ici.
Ce document comprend 4 parties :
1 / Données anatomo-physiologiques sur les Acides Aminés Excitateurs et leurs antagonistes.
2 / Riluzole et Sclérose Latérale Amyotrophique.
3 / Riluzole et maladie de Parkinson .
4 / Analyse critique de ces données, commentaires.
Les 3 premières parties de ce texte sont essentiellement une compilation de publications scientifiques sur le sujet, publications papier et/ou Internet.
Les références à ces documents sont clairement indiquées dans le texte.

La quatrième et dernière partie est plus personnelle et n’engage que son auteur…


Fait à Saint-Raphaël le 18 septembre 1998
Claude Mange, médecin retraité,

responsable pour le Var de l’Association France Parkinson.

e.mail : claude.mange@wanadoo.fr

LIAISONS GANGLIONS DE LA BASE – CORTEX CEREBRAL
schéma

CORTEX CEREBRAL
C. Moteur, Prémoteur,

Aire motrice supplémentaire


D2

STRIATUM
Activité +++


Globus Pallidus Externe

NOYAU Sous-Thalamique
Activite +++

Globus Pallidus Interne

- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Subst.noire Pars Reticulata D1

Activité ++++

Substance Noire
Pars Compacta


THALAMUS
VL - VA

Glutamate +

Gaba –


Gaba -

Dopamine

Gaba -

Message

Hypoactif

Gaba -

Voie directe

Gaba -

Glutamate+

Vers Tronc cérébral
Moelle épinière

Dopamine

Mise en évidence de la boucle

Cortex – Ganglions de la base – Cortex
Et du rôle des voies excitatrices glutamaérgiques.


Le STRIATUM reçoit 2 sortes de messages :

Ceux venant de tout le Cortex cérébral

( des régions motrices vers le putamen, des régions sensorielles et associatives vers le noyau caudé).

Il s’agit de voies glutamaérgiques – donc excitatrices.

Ceux venant de la Substance Noire (Pars compacta)

C’est à dire des voies dopaminergiques (qui sont déficitaires dans la MP).
Nota : l’activité du striatum est déterminée en grande partie par l’équilibre des apports de ces 2 voies, mais cette activité est de toutes façons augmentée puisque la modulation de dopamine est insuffisante et qu’il y a excès d’apport des entrées glutamaérgiques venant du cortex.

Le Le STRIATUM émet par 2 voies de sortie :
Il s’agit de 2 voies Gabaérgiques – donc inhibitrices.
Voie directe qui relie le Globus Pallidus interne et la Substance Noire pars réticulata.
Voie indirecte qui relie le Globus Pallidus externe, lui même relié au Noyau sous thalamique (qui est donc hyperactif) et qui est lui relié au Globus Pallidus interne et la Substance Noire pars réticulata par une voie excitatrice glutamaérgique .

En outre le NST déjà hyperactif émet des voies glutamaérgiques –donc excitatrices- vers le GPI/SNR dont l’hyperactivité est encore renforcée .

Ainsi le Thalamus est TROP INHIBE par la voie gaba venant du GPI/SNR et le message final thalamo-cortical est hypoactif.

Le cortex moteur émet finalement un message inadéquat sur la voie motrice commune, d’où l’akinésie du Parkinson.
Donc : Akinésie par hypoactivité du cortex frontal

Et par hyperactivité du Noyau sous thalamique et du Globus Pallidus interne.

Donc : Rôle très important du NST dans la MP, d’autant qu’il reçoit une voie directe du cortex moteur.

Enfin : Rôle très important des voies excitatrices glutamaérgiques

dans cette boucle Cortex-ganglions de la base–cortex !

On comprend l’intérêt de substances frénatrices de ces voies glutamaérgiques dans le traitement de la MP…...


Première partie :




ACIDES AMINES EXCITATEURS



Dans le cerveau, la majorité des synapses excitatrices sont glutamaérgiques.

Autrement dit, l’anion L.Glutamate et l’anion L.Aspartate sont responsables des principales excitations dans les centres nerveux.

L’ensemble ce ces deux molécules est réuni sous le nom d’Acides Aminés Excitateurs (AAE).

Ce sont des acides aminés non-essentiels ; c’est à dire qu’ils sont synthétisés par l’organisme. Mais ne franchissant pas la barrière hémato-encéphalique ils sont donc élaborés dans les centres nerveux.
Voies Glutamaérgiques :
Toutes les régions du néocortex se projettent sur le striatum et le thalamus par des voies glutamaérgiques.

L’hippocampe reçoit des voies glut.

Dans le cervelet les voies afférentes excitatrices sont médiées par les AAE.

Dans les voies auditives, gustatives, olfactives et somesthésiques il y a aussi transmission par les AAE.
Récepteurs aux AAE.


Différents types de récepteurs sont connus.

Les récepteurs ionotropes comprennent le complexe NMDA ( activé par le N.Méthyl D Aspartate) et les «  non-NMDA «  avec les types AMPA et Kainate.

Il existe aussi des récepteurs métabotropes dont la réponse est caractérisée par des oscillations du courant chlore.
Le complexe récepteur NMDA (rNMDA) :
Le résultat le plus important de l’activation de ce récepteur est une entrée de Calcium.

Et cette réponse dépend du voltage utilisé pour l’activation du récepteur. ( On le dit

voltage-dépendant ).

Certains antagonistes sélectifs du NMDA ne bloquent pas le canal mais l’inhibent seulement : on les dit compétitifs : ainsi la kétanine, la phénylcyclidine, le MK 801 (dizocilpine).

Il existerait des sous types de ce récepteur.
Récepteurs kainate et AMPA :
Ces 2 types sont souvent associés mais ont néanmoins une distribution préférentielle.
Ainsi le kainate dans l’hippocampe, le cortex, le striatum.

L’AMPA ( alpha-amino 3 hydroxy 5 méthyl 4 isoxazolepropionate) dans les couches externes du cortex, le cervelet.

Il existe plusieurs sous-types de récepteurs AMPA.
Effets physiologiques de ces récepteurs :
Les effets obtenus par l’activation des récepteurs aux AAE sont dus à une entrée de calcium intracellulaire.

Certains de ces effets sont nécessaires au bon déroulement des processus de développement et d’apprentissage, d’autres sont au contraire toxiques et entraînent diverses pathologies.
Potentialisation à long terme (PLT) : est impliquée surtout dans les récepteurs rNMDA ; serait le support des mécanismes mnésiques au niveau cellulaire...

La PLT serait la conséquence d’une augmentation de libération de glutamate au niveau présynatique.

Les bloquants des rNMDA (comme AP5 ou PCP ) bloquent la PLT. Ainsi l’AP5 réduit les possibilités d’apprentissage des tâches à discrimination spatiale.

On connaît aussi un phénomène inverse à la PLT, la dépression à long terme (DLT).
On connaît depuis longtemps déjà les lésions produites par l’administration des AAE et de leurs agonistes, lésions décrites sous le nom d’excitotoxicité.

Ainsi l’administration systémique de glutamate entraîne une perte neuronale.

Les antagonistes NMDA sont efficaces pour réduire les effets de l’administration de glutamate.

Il faut souligner que la libération de glutamate a tendance à s’auto entretenir et même s’amplifier...

Ces propriétés toxiques des AAE sont à la base de certains syndromes cliniques lésionnels et sont impliqués dans le vieillissement( Ainsi l’épilepsie, l’ischémie cérébrale, l’hypoglycémie cérébrale, l’anoxie, les encéphalopathies...)

Nota : certains cas d’intoxication alimentaire sont en rapport avec les récepteurs aux AAE ; ainsi le lathyrisme (paraplégie astique) dû à une légumineuse contenant un agoniste des rampa, le syndrome de Guam ( Sclérose latérale amyotrophique ) dû à un agoniste des rAMPA et rNMDA...

Par ailleurs on pense que les fluctuations du Parkinson seraient en rapport avec une potentialisation des neurones glutamaérgiques du striatum.
Ainsi donc la transmission par les acides aminés excitateurs est impliquée dans les processus fondamentaux de la biologie des structures nerveuses.

Mais les applications cliniques de ces notions sont compromises par la toxicité des antagonistes NMDA.

Documentation : Neurotransmetteurs par JM Meunier et A Shvaloff chez Masson.

LES ANTAGONISTES DU GLUTAMATE DANS LA MALADIE DE PARKINSON
Traduction libre et interprétative d’un article de Juin 98 paru dans « CNS Drugs « 

par Alison J Cooper, Camille B Carroll and Ian J Mitchell,

University of Birmingham, England .

1 / Rôle du glutamate – Antagonistes des récepteurs NMDA.
Les limites du traitement de substitution par la L.Dopa ont enclin à chercher d’autres approches du traitement de la maladie de Parkinson.

L’une des plus prometteuses de ces approches alternatives est l’utilisation des antagonistes des récepteurs au glutamate.

Et ce en raison des mécanismes physiopathologiques de la MP.

Le Striatum, outre les influx dopaminergiques, reçoit de massifs influx glutamaérgiques venant du cortex cérébral( Voir Schéma de la page 1 ).L’activité des neurones dopaminergiques du striatum est déterminée en grande partie par l’équilibre entre ces deux sortes d’influx.
L’action de la voie dopaminergique venant de la substance noire est inhibitrice vers les récepteurs D2 : en effet la perte d’innervation dopaminergique dans le striatum fait que ces neurones deviennent anormalement hyperactifs en raison de l’excès d’apport de glutamate.

Cet excès de glutamate existe aussi dans les autres structures des ganglions de la base au cours de la MP. L’hyperactivité des neurones striataux induit indirectement une hyperactivité des neurones du noyau sous-thalamique. Ces neurones sont glutamaérgiques et cette hyperactivité dangereuse produit un accroissement d’activité de leurs zones de terminaison, particulièrement le segment médian du globus pallidus et la part reticulata de la substance noire.

Il s’ensuit que toute action pharmacologique réduisant la transmission glutamaérgique dans le striatum ou le segment médian du globus pallidus doit réduire les symptomes de la MP.
Cette approche du traitement de la MP semble intéressante car elle ne modifie pas directement la transmission dopaminergique et par conséquent devrait éviter les effets secondaires nocifs du traitement par l.dopa.
2 / Utilisation des antiglutamates dans la MP.
C’est le récepteur NMDA qui a été le plus étudié dans l’optique d’une amélioration des symptômes de la MP.

Ainsi les études chez les rongeurs montrent que l’administration systémique d’un antagoniste non compétitif rnmda, le MK 801 – dizocilpine -, déclenche une importante amélioration de la locomotion bien que l’animal soit très ataxique.

Par contre l’antagoniste compétitif rNMDA CPP est inefficace dans le parkinson induit par la réserpine chez les rongeurs.

Ainsi et la dizocilpine et le CPP augmentent les effets antiparkinsoniens obtenus avec de faibles doses de L.Dopa ou d’apomorphine.

Cette découverte est d’une importance capitale car elle permet de penser qu’il est possible d’ajouter des antiglutamates au traitement classique L.Dopa-Agonistes et ainsi de diminuer leurs doses, donc d’éviter l’apparition des dyskinésies induites par la dopa.

Dans le modèle primate, la dizocilpine a peu d’action. Il est possible que les effets positifs des antiglutamates soient masqués par des effets contraires comme la somnolence ou l’ataxie.

Par contre les injections intrastriatales de R-HA-966 chez le babouin reproduisent les résultats obtenus chez les rongeurs, c’est à dire une amélioration des signes du Parkinson.Mais ces résultats ne sont obtenus que par injection intrastriatale.

Cependant l’administration d’ifenprodil, un antagoniste NMDA associé au site de liaison de la polyamine, à des babouins rendus parkinsoniens, procure une très importante et durable rémission des symptômes parkinsoniens.
3 / Récepteurs non AMDA ( AMDA, Kainate ) :
Les antagonistes des autres types de récepteurs au glutamate ont été bien étudiés chez les rongeurs pour leurs propriétés antiparkinsoniennes.

Les antagonistes des rAMPA ( NBQX, YM. 90K….) améliorent la locomotion chez les rats hémiparkinsoniens quand on les injecte directement dans le noyau inter pédonculaire (homologue chez le rat du segment médian du globus pallidus ).

Les expériences In Vitro ont démontré que la libération du glutamate dans les synapses terminales est modulée par les neurotransmetteurs opioïdes. Ainsi l’administration de l’énadoline (CI 977) aux babouins parkinsoniens améne un renversement limité des symptômes.

4 / Site d’action des antiglutamates :
Si toutes les études chez l’animal ont prouvé l’action antiparkinsonienne des antiglutamates, par contre le site d’action de ce composé n’a pu être déterminé.

Les structures le plus souvent étudiées ont été le striatum, le segment médian du globus pallidus et la part reticulata de la substance noire, chacune de ces zones pouvant être des sites d’excès de glutamate du cerveau parkinsonien.

Cependant l’injection intrastriatale de CPP, antagoniste compétitif du rNMDA, a pu renverser les symptômes parkinsoniens chez le rat.

Par ailleurs l’injection d’AP5, antagoniste NMDA, dans le noyau accumbens de la souris en déplétion de monoamine améliore la locomotion alors que l’injection dans le striatum n’est suivie d’aucun effet ; ceci laisse supposer que le site d’action de cet agent est circonscrit à une zone très limitée du striatum. Cependant chez les primates l’injection de RHA966 soit dans le noyau caudé soit dans le putamen, a donné les mêmes résultats sur le plan moteur.

L’injection de CPP dans le noyau endopédonculaire ou la part reticulata de la substance noire chez les rongeurs parkinsoniens augmente leur activité locomotrice.

De même l’injection intrapallidale de l’acide kinurénique ou de l’antagoniste kinurénate (associé au site glycine du rNMDA) à des singes traités par MPTP, a amené une amélioration de courte durée des symptômes parkinsoniens.

Par contre l’AP5 injecté directement dans le striatum de rats déplétifs en monoamine n’a qu’un faible effet sur la locomotion.
5 / Parallèle avec le traitement chirurgical de la MP :
Il a donc été démontré que le blocage de discrètes structures intracérébrales pouvait inverser les symptômes du parkinsonien. Ce blocage peut aussi être obtenu par ablation ou stimulation d’un noyau cérébral précis. Ainsi l’ablation d’une partie du segment médian du globus pallidus peut diminuer considérablement la symptomatologie du Parkinson.

De même l’ablation ou la stimulation du noyau sous-thalamique amène de remarquables améliorations de la MP.
6 / Effets secondaires des antagonistes du glutamate :
De nombreuses données expérimentales de l’action des antiglutamates chez les rongeurs parkinsoniens ont conduit à proposer ces agents en alternative ou en complément de la stratégie thérapeutique de la dopa seule.

Mais l’administration de ces agents, et en particulier des antagonistes des rnmda, est associée à une large série de réponses qui font obstacle à leur activité positive antiparkinsonienne.

Ces dernières années le rôle très important des rNMDA dans la médiation par PLT (Potentialisation à long terme ) a été mis en évidence. Or la PLT serait un des mécanismes neuronaux du support de la mémoire à court terme : donc l’utilisation des anti rNMDA pourrait entraîner un ralentissement des fonctions d’apprentissage et mnésiques !

Par exemple l’administration de D-CPP chez les rongeurs a montré la baisse de la mémoire spatiale.

Par ailleurs les antagonistes des récepteurs NMDA non compétitifs, comme la dizocilpine, peuvent occasionner des effets de dissociation anésthésie/psychisme.

Cette dernière propriété pourrait expliquer l’absence de résultats de la dizocilpine chez les primates.
7 / Sous-types de récepteurs NMDA :
Il paraît actuellement évident qu’il existe un grand nombre de sous-types de rnmda, chacun ayant un potentiel d’action spécifique et une distribution neuroanatomique propre.

On distingue ainsi les NMDA R1 et R2.

Le R1 ne dépend que d’un seul gène et semble essentiel pour le glutamate.

Le R2 est codé par 4 gènes et a une sensibilité différente pour les agonistes.

Ces données laissent espérer que des antagonistes spécifiques de chacun de ces sous-types pourraient avoir une efficacité maximum sur le parkinson sans effets secondaires.

Ainsi l’ifenprodil, antagoniste sélectif pour le R2 ( surtout présent dans le striatum), est efficace pour renverser la symptomatologie chez le macaque et ce sans induire de sédation ni d’ataxie.
8 / Anti NMDA et neurotoxicité / neuroprotection :
Les études toxicologiques ont démontré qu’une excessive neurotransmission de glutamate par le rNMDA peut entraîner la mort neuronale.

En conséquence les antagonistes des rNMDA doivent pouvoir protéger les neurones de ce processus.

On a ainsi supposé que les cellules dopaminergiques qui meurent dans la MP le font par excès de glutamate. L’effet bénéfique des antiglutamates dans la MP serait d’empêcher les premières anomalies des cellules dopaminergiques en réduisant ainsi les débuts de la neurodégénérescence.

La substance noire contient un nombre modéré de récepteurs au glutamate : le mécanisme toxique induit par l’excès de glutamate doit donc y être présent.

Ainsi l’administration de MPTP produit des dommages sélectifs dans les cellules dopaminergiques du mésencéphale après transformation de ce composé en MPP, son métabolite toxique. Or cet effet toxique peut être bloqué par les antagonistes des rNMDA.

De plus, les lésions du MPP sur les cellules de la substance noire, à côté du blocage mitochondrial conduisant à une déplétion de l‘énergie intracellulaire stockée, qui à son tour augmente la probabilité de dépolarisation membranaire et en conséquence l’incapacité du blocage du magnésium par le canal ionique, font que dans ces circonstances même des taux normaux de glutamate peuvent devenir toxiques pour les neurones !

Ceci laisse penser que les antagonistes des rNMDA pourraient avoir des propriétés toxiques en certains points du cerveau.

Par ex. le traitement par dizocilpine entraîne une dégénérescence du cortex retrosplénial.
De même certaines observations laissent penser que le phencyclidine, un antagoniste des rnmda, peut aussi entraîner une sorte de mort cellulaire programmée dans certains neurones du striatum.
9 / Manifestations cliniques et perspectives d’avenir :
La neurotransmission par les récepteurs NMDA offre une stratégie alternative à la thérapeutique substitutive par la L.Dopa dans la MP.

Ainsi la budipine, un nouvel antiparkinsonien qui a fait la preuve de son efficacité, serait un antagoniste non compétitif des rNMDA.

De même dextrométhorphan, mémantine et amantadine sont des antagonistes non compétitifs des rNMDA qui auraient une action antiparkinsonienne chez l’homme particulièrement en association avec le traitement dopaminergique.

Malheureusement les antagonistes non spécifiques des rNMDA ont de sévères effets adverses. Cependant des agents spécifiques de sous-types de récepteurs, comme l’ifenprodil, pourraient avoir avoir des effets positifs sans ces inconvénients.

D’autres produits, comme la buphénine (Nylidrin) et le RO-256981 sont en cours d’expérimentation.

Mais, et cela n’a pas été souligné jusqu’à présent, reste le problème des conséquences à long terme du traitement par les antiglutamates.

L’utilisation à long terme de la dopa en remplacement est associée à nombre de problèmes sévères comme la baisse d’efficacité, l’apparition de dyskinésies induites par la L.Dopa..

On peut espérer que les avantages cliniques d’un traitement à long terme par les antagonistes des r NMDA amèneront une amélioration des symptômes sans la survenue d’effets adverses.

Mais il est aussi possible que l’utilisation à long terme des antiglutamates amène aussi des dyskinésies Il est actuellement prématuré pour conclure à ce propos.

………
CONCLUSION :
Les études expérimentales dans les modèles animaux de MP montrent que les antagonistes des récepteurs au glutamate sont capables d’induire une amélioration des symptômes. Cependant ces résultats encourageants doivent être considérés avec précaution car ces effets positifs sont souvent associés à des effets négatifs.

La récente découverte de multiples sous-types des récepteurs NMDA, avec leurs différentes expressions à travers le cerveau, peut amener des objectifs thérapeutiques nouveaux. Désormais le développement d'agents très spécifiques de ces sous-types est requis avant que les antiglutamates puissent être utilisés en clinique face à la L.Dopa dans le traitement de la maladie de Parkinson.


Deuxième partie :

Riluzole ; pharmacodynamique, pharmacocinétique humaine, tolérance :
Le riluzole est un benzothiazole de formule 2-amino-6-trifluorométhoxybenzothiazole.

Il est insoluble dans l’eau.

Vendu sous le nom de Rilutek® , comp pellicules dosées à 50 mg.
Aurait une action inhibitrice des processus glutamaérgiques.

Il a des effets présynaptiques et post synaptiques :
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