Chapitre II: Analyse des Résultats 22








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Chapitre I : Introduction 2

Partie 1 : Toxoplasma gondii 2

1. La toxoplasmose 3

2. Toxoplasma gondii 6

1.1. L’ultrastructure de Toxoplasma gondii 6

1.2. Le cycle biologique de Toxoplasma gondii 6

1.2.1. Le cycle sexué 7

1.2.2.Le cycle asexué 7

1.3. Le génome du Toxoplasme 8

1.4. Le processus d’interconversion est régulé transcriptionnellement 9

Partie 2 : Chromatine et Epigénétique 12

3. La méthylation de l’ADN 13

4. Le remodelage de la structure chromatinienne 13

1.5. Le remodelage physique de la chromatine 13

1.6. Le remodelage chimique de la chromatine 14

1.6.1. L’acétylation des histones 15

1.6.2. La méthylation des histones 16

1.6.2.1. La méthylation 16

1.6.2.2. La déméthylation 18

1.7. Illustration de l’impact de la chromatine sur le processus de transcription 19

Avant propos 21

Chapitre II: Analyse des Résultats 22

Partie 1 : 22

La méthylation de la lysine 20 de l’histone H4 par TgSET8, marque l’hétérochromatine chez les Apicomplexes. 22

1. Avant propos 22

2. TgSET8, une enzyme particulière 24

3. TgSET8, entre cycle cellulaire et hétérochromatine 26

1.8. H4K20-me marque l’hétérochromatine chez les Apicomplexes 26

1.9. TgSET8 assure la transmission de H4K20-me1 au cours du cycle cellulaire 28

1.10. Mode de régulation de l’activité de TgSET8 au cours du cycle cellulaire 30

4. Rôle de TgSET8 dans la régulation transcriptionnelle 32

5. En guise de conclusion 32

Partie 2 : 35

L’histone méthyltransférase KMTox interagit avec une peroxiredoxine 1, un senseur redox, et se localise au niveau de gènes impliqués dans les réponses antioxydantes chez Toxoplasma gondii. 35

1. KMTox interagit avec une peroxiredoxine 35

2. Propriétés enzymatiques de KMTox 38

3. Identification des gènes cibles de KMTox 39

4. Discussion 41

1.11. KMTox/TgPrx1, complexe effecteur de la voie de signalisation des ROS 41

1.12.Interaction KMTox/Prx1 et physiopathologie 44

5. Conclusion et Perspectives à court terme 47

En guise de conclusion 50

Chapitre III : Matériel et méthodes 51

Partie 1 : Matériel 51

1. Amorces de clonage 51

2. Vecteurs de clonage 51

3. Enzymes utilisées 52

4. Préparation d’ADN plasmidique et d’ARN totaux de tachyzoïtes  52

5. Souches bactériennes  52

6. Culture in vitro des parasites  52

7. Anticorps  53

Partie 2 : Méthodes 56

1. Méthodes de biologie moléculaire 56

2. Méthodes de biologie cellulaire 56

1.13. Obtention de lignées parasitaires recombinantes stables 56

1.14. Immunofluorescence 56

1.15. Traitement des parasites au H2O2 57

1.16. FACS 57

3. Méthodes de biochimie 58

1.17. Analyse d’extraits protéiques 58

1.18. Purification d’anticorps sur colonne d’affinité 58

1.19. Immunoprécipitation de protéines par des anticorps immunopurifiés 59

1.20. Surexpression de protéines recombinantes chez E.coli  60

1.21. Essais enzymatiques d’histone methyltransferase 60

1.22. Purification de cores histones de Toxoplasma gondii 61

1.23. Purification de protéines taguées HA-Flag exprimées dans T.gondii  62

1.24. Modelisation 3D de la structure de TgSET8 62

1.25. Immunoprécipitation de la chromatine (Figure 18) 62

1.25.1. Préparation de la chromatine 62

1.25.2. Immunoprécipitation 63

1.25.3. Identification des gènes cibles d’une enzyme de modification de l’ADN 64

1.26. PCR quantitative en temps réel 64

Chapitre I : Introduction

Partie 1 : Toxoplasma gondii

  1. La toxoplasmose

Toxoplasma gondii est un parasite intracellulaire obligatoire, qui appartient au règne des Protista et au phylum des Apicomplexa (Figure 1a). Il regroupe de nombreux agents pathogènes d’incidence majeure sur le plan médical et vétérinaire tels que Plasmodium falciparum responsable du paludisme ou Eimeria responsable des coccidioses aviaires.

La toxoplasmose est une infection qui se transmet naturellement des animaux vertébrés à l'Homme. Cette anthropozoonose cosmopolite constitue un problème de santé humaine aussi bien que vétérinaire. Des études séroépidémiologiques chez l’Homme et les animaux ont montré la large distribution géographique et la forte prévalence de la toxoplasmose. La prévalence de cette maladie dans la population humaine varie d’un pays à l’autre, en fonction des groupes ethniques, des habitudes alimentaires et des conditions d’hygiène. En Amérique du Nord, la prévalence est inférieure à 30%, alors qu’en France environ 60% de la population est séropositive. L’infection résulte principalement de la consommation de viandes crues ou peu cuites contenant des kystes parasitaires (Tenter et al., 2000).

La phase aigüe de l’infection à Toxoplasma gondii est généralement bénigne, voire asymptomatique. Elle peut parfois se traduire par un syndrome pseudo-grippal accompagné ou non d’adénopathies (Montoya and Liesenfeld, 2004). Lors de la phase aigüe, la réponse immunitaire de l’hôte restreint la dissémination des parasites et conduit à leur enkystement. Ce dernier a lieu dans les organes où la pression du système immunitaire est la plus faible (cerveau, muscles). La formation de kystes est caractéristique de la phase chronique de l’infection qui persiste toute la vie de l’individu. Les kystes sont généralement bien tolérés par l’organisme. Néanmoins, des études récentes montrent que l’infection par T. gondii constituerait un facteur favorisant le déclenchement de troubles du comportement, en particulier dans le développement de la schizophrénie (Mortensen et al., 2007; Torrey et al., 2007). Si l’infection est habituellement asymptomatique chez l’hôte immunocompétent, elle peut s’avérer gravissime chez les personnes immuno-déprimées ou pour les fœtus.

La toxoplasmose congénitale résulte d’une primo-infection toxoplasmique acquise par la mère au cours de la grossesse. Une femme enceinte non immunisée qui est confrontée au parasite, peut développer une infection aigüe qui sera contrôlée par son système immunitaire. Par contre, le fœtus peut être contaminé par voie trans-placentaire ; or son système immunitaire encore immature l’empêche de réagir contre le parasite. En cas d’infection précoce de la mère, la complication la plus fréquente est l’encéphalomyélite qui peut provoquer la mort in utero et l’avortement spontané. La toxoplasmose est également un problème vétérinaire important puisqu’elle est responsable de nombreux cas d’avortements spontanés dans les élevages d’ovins et de caprins (Buxton, 1998).

La toxoplasmose qui touche les sujets présentant une immunosuppression sévère (atteinte par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), chimiothérapie ou traitements immuno-suppresseurs) peut être gravissime. Elle résulte soit d'une primo-infection, soit d’une réactivation des parasites contenus dans les kystes chez un sujet antérieurement infecté (Mele et al., 2002). La réactivation parasitaire correspond à une conversion de la forme quiescente (parasites enkystés) à la forme proliférative (Figure 4b). Cette réactivation est suivie d’une multiplication et d’une dissémination des parasites dans l’organisme du patient. La toxoplasmose cérébrale chez les patients infectés par le virus du SIDA représente la deuxième infection opportuniste après la pneumocystose pulmonaire (Jones et al., 1996). Suivant les enquêtes, on estime qu’environ 12 à 47% des personnes infectées par le virus du SIDA et séropositives pour T.gondii souffriront d’une réactivation du parasite en l’absence d’un traitement prophylactique efficace. Les greffes de cœur, entre un donneur séropositif et un receveur séronégatif présentent aussi un risque élevé de transmission de la toxoplasmose. En effet, la réactivation des parasites présents dans le greffon est facilitée par le traitement immunosuppresseur mis en place pour éviter les épisodes de rejet. Dans le cas des patients subissant une greffe de moelle osseuse, le risque de réactivation toxoplasmique endogène est élevé chez les sujets séropositifs. En effet, irradié avant la greffe, le patient porteur latent de T.gondii, perd la capacité de répondre contre le parasite. Cette capacité n’est pas restaurée par le greffon séronégatif qui ne contient pas les cellules immunocompétentes sensibilisées vis à vis du parasite.

Un vaccin basé sur l’infection par une forme atténuée de parasite est employé avec succès pour lutter contre la toxoplasmose congénitale chez le mouton (Buxton and Innes, 1995). Mais étant donné les risques de réactivation, la vaccination chez l’homme par des parasites vivants est délicate. La recherche se tourne donc vers l’identification de molécules induisant la réponse immunitaire au cours de l’infection, afin de les utiliser comme candidats vaccinaux.

Actuellement, c’est le traitement associant la pyriméthamine avec la sulfadiazine qui a montré les résultats les plus encourageants. Cette association bloque le métabolisme de l’acide folique et limite donc la production d’acides nucléiques nécessaires à la multiplication du parasite. Cependant, l’utilisation de ces drogues entraîne des effets secondaires importants, et doit donc être limitée, notamment chez la femme enceinte (Bosch-Driessen et al., 2002). De plus, leur action se limite à la forme parasitaire proliférative et n’a aucun effet sur les kystes qui persistent dans l’organisme. Chez les malades immunodéprimés, ces traitements ne sont prescrits qu’après la réactivation parasitaire, c’est à dire après l’apparition des premiers symptômes d’encéphalite toxoplasmique (désorientation, somnolence, céphalées…). Dès lors, la maladie a déjà provoqué des séquelles irrémédiables. Les progrès pour le contrôle de cette maladie passent donc par une meilleure compréhension des facteurs de pathogénicité, en particulier des facteurs de résistance à l’hôte et du processus de réactivation.

Chez l'hôte intermédiaire immunocompétent, l'infection par T. gondii est le plus souvent asymptomatique en raison de l'efficacité du système immunitaire et d’un enkystement tissulaire rapide. Précocement au cours de l’infection, le toxoplasme induit une forte réponse immune non spécifique caractérisée par la production d’IFN- (Sher et al., 1993). Cette cytokine activatrice permet l’acquisition des fonctions microbicides et microbiostatiques des macrophages (Gazzinelli et al., 1996). L’un des mécanismes « toxoplasmicides » des macrophages correspond à la réaction oxydative (Hughes, 1988). L’activation des macrophages par l’IFN- induit notamment l’expression d’une iNOS (« inducible nitric oxyde synthase ») qui va permettre la production de NO (monoxyde d’azote). Le NO libéré est directement « toxoplasmicide » (Langermans et al., 1992). Il a également un effet microbiostatique, par inhibition de la respiration mitochondriale qui induit la conversion de la forme réplicative en forme quiescente (Bohne et al., 1993). Cependant, les parasites semblent capable d’échapper à ces mécanismes puisqu’ils possèdent des enzymes capables d’inactiver les radicaux oxygénés (superoxyde dismutase, peroxiredoxine et catalase) (Brydges and Carruthers, 2003; Ding et al., 2004). Outre ces enzymes antioxydantes, une étude récente a mis en évidence le gène TgPL1, nécessaire pour la résistance des parasites au NO produit par les macrophages activés (Mordue et al., 2007). D’autres mécanismes, indépendants des radicaux oxygénés, existent et peuvent également empêcher la prolifération des parasites. L’activation des macrophages par l’INF- induit également l’expression de l’indolamine 2-3 dioxygénase. Cette enzyme dégrade le tryptophane intracellulaire, privant ainsi le toxoplasme de cet acide aminé. Toxoplasma gondii est auxotrophe pour le tryptophane, ce mécanisme entraîne donc un arrêt de la réplication du parasite (Murray et al., 1989).

  1. Toxoplasma gondii

1.1. L’ultrastructure de Toxoplasma gondii

Toxoplasma gondii est un parasite intracellulaire obligatoire. Sa durée de vie en milieu acellulaire est limitée. Sa capacité à envahir les cellules est donc capitale pour sa survie. Toxoplasma gondii est capable d’infecter toutes les cellules nucléées dont les macrophages. Il pénètre la cellule hôte selon un processus différent de l’endocytose ou de la phagocytose qui sont utilisées par les virus, les bactéries ou encore par Trypanosoma (Sibley and Andrews, 2000). L’invasion des cellules hôtes est un phénomène actif qui dépend des différents organites du complexe apical qui, situé au pôle antérieur du parasite, a donné son nom au phylum (Dubremetz et al., 1998). Il a été conservé au cours de l’évolution et comprend les rhoptries, les micronèmes, les anneaux polaires et préconoïdaux et le conoïde (Figure 1b). Ce dernier joue un rôle mécanique dans l’invasion et permet la pénétration de la cellule hôte par le parasite. Les rhoptries, les micronèmes et les granules denses sont des organites de sécrétion propres au phylum des Apicomplexa. Ils contiennent des éléments impliqués dans la mobilité, l’adhésion à la cellule hôte et l’établissement de la vacuole parasitophore (Black and Boothroyd, 2000) (Figure 2a). L'invasion consiste en la formation d’une vacuole parasitophore dérivée du plasmalemme de la cellule hôte, mais modifiée par le parasite de telle manière que cette membrane est ensuite exclue du traffic membranaire intracellulaire, isolant le parasite des autres compartiments vésiculaires. Ce processus d’invasion permet au parasite d’échapper à la fusion avec les vacuoles lysosomales.

Toxoplasma gondii possède aussi un plaste non photosynthétique, l’apicoplaste, qui aurait été acquis par l’endosymbiose secondaire d’une algue rouge (Figures 1b et 3). On le retrouve chez tous les parasites du phylum (Archibald et Keeling 2002). Le rôle de ce plaste vestigial dans le métabolisme du parasite n’a pas encore été clairement établi en dehors de celui dans la synthèse des lipides (De Lay and Cronan, 2007).
1.2. Le cycle biologique de Toxoplasma gondii

Toxoplasma gondii entretient un cycle hétéroxène facultatif entre les félins (hôte définitif) et les autres homéothermes (hôtes intermédiaires). Le toxoplasme est capable d’infecter tous les organismes homéothermes par l’un des trois stades évolutifs suivants : tachyzoïte, bradyzoïte ou sporozoïte. Le parasite a un cycle de vie complexe avec un cycle sexué qui a lieu chez le chat et un cycle asexué qui a lieu chez les hôtes intermédiaires (Figure 4a).

1.2.1. Le cycle sexué

Les oocystes sont le produit de la reproduction sexuée qui a lieu chez l’hôte définitif (Figure 4a). Ils sont libérés dans les fèces du chat. L’hôte définitif s’infecte par ingestion d’oocystes matures souillant l’eau et les végétaux, et le plus souvent en mangeant une proie contenant des kystes de Toxoplasma. Les sporozoïtes contenus dans les oocystes matures, ou les bradyzoïtes (forme quiescente) contenus dans les kystes, sont libérés sous l’influence du système gastrique. Ils se transforment rapidement en tachyzoïtes capables de se diviser et de disséminer dans l’organisme. Ceux-ci se différencient ensuite en mérozoïtes et le cycle sexué débute dans l’épithélium intestinal des chats. Les mérozoïtes se multiplient par schizogonie, processus de division au cours duquel les noyaux parasitaires se multiplient dans un même cytoplasme et aboutissent à la libération d’autant de parasites (mérozoïtes) qu’il y a de noyaux (Ferguson, 2002). Après leur libération, les mérozoïtes se différencient en gamontes (microgamètes mâles et macrogamètes femelles). La fécondation des macrogamètes par les microgamètes donne naissance à des oocystes immatures qui sont libérés dans la lumière intestinale. Les oocystes dispersés dans l’environnement par les fèces du chat vont subir une phase de maturation appelée la sporogonie. Cette phase correspond a une série de divisions du zygote diploïde (une méiose suivie de deux mitoses) et aboutit à la formation d'oocystes matures contenant 8 sporozoïtes haploïdes (Dubey et al., 1998). Forme de résistance tellurique, l’oocyste représente la forme de contamination la plus fréquente des hôtes intermédiaires herbivores. En effet, les oocystes restent infectieux après plusieurs mois dans le sol et l’eau.

1.2.2.Le cycle asexué

Les hôtes intermédiaires s’infectent en consommant des aliments souillés par des oocystes ou des tissus contenant des kystes de Toxoplasma (Figure 4a). Comme chez le chat, les sporozoïtes ou bradyzoïtes libérés lors de la rupture des oocystes ou des kystes, se convertissent en tachyzoïtes. Le tachyzoïte est la forme à prolifération rapide du parasite, responsable de la phase aigüe de l’infection. Le tachyzoïte a la forme d’un croissant asymétrique mesurant 6 à 7 μm de long sur 2 à 3 μm de large. La pénétration du tachyzoïte dans une cellule hôte s’accompagne de la formation d’une vacuole parasitophore par invagination de la membrane plasmique de la cellule-hôte (Figure 2a). La membrane de la vacuole parasitophore possède plusieurs fonctions dont l'acquisition de nutriments cellulaires et la protection contre la cellule-hôte (Carruthers and Boothroyd, 2007). Le parasite prolifère à l’intérieur de cette vacuole parasitophore par un mécanisme de division particulier appelé l’endodyogénie (Figures 2b et 5a) (Gordon et al., 2008; Nishi et al., 2008). Après 6 ou 7 cycles de division au sein de la vacuole, il y a lyse de la cellule hôte et libération de 64 à 128 parasites. Chaque cycle de division dure de 6 à 8 heures. Les parasites libres vont alors infecter une nouvelle cellule hôte et débuter un nouveau cycle lytique et ainsi de suite (Figure 2b). Sous la pression du système immunitaire, les tachyzoïtes se différencient en bradyzoïtes (Figure 4b). Ces derniers correspondent à la forme quiescente du parasite. Ils sont responsables de la phase chronique de l’infection puisqu’ils vont perdurer toute la vie de l’hôte, sous forme de kystes dans les tissus nerveux et musculaires. Les kystes représentent la forme de dissémination et de contamination principale des carnivores.

En termes d’infectiologie, on peut résumer la fonction de chacune des formes parasitaire en disant que les tachyzoïtes augmentent la parasitémie chez l’hôte, et que les bradyzoïtes et les sporozoïtes, protégés dans des structures kystiques, permettent la transmission entre hôtes.

1.3. Le génome du Toxoplasme

Le génome de T. gondii est haploïde dans les stades asexués. Il contient environ 65 mégabases (Mb) d’ADN répartis en 14 chromosomes dont la taille varie entre 2 et 8 Mb. Le parasite a également deux génomes extra-chromosomiques circulaires : celui de la mitochondrie et celui de l’apicoplaste (Fichera and Roos, 1997; Wilson and Williamson, 1997). Depuis 2003, le génome de Toxoplasma gondii est séquencé avec une couverture de 10x et disponible en accès libre sur http://www.toxodb.org. Le site héberge, en plus d’une annotation partielle des gènes, des études de transcriptomique et de protéomique.

Organisme

Taille génome (Mb)

Nombre de gènes

Fraction codante

H. sapiens

3,000

30,000

1.4%

D. melanogaster

180

13,600

13%

A.thaliana

125

25,500

29%

C.elegans

100

19,100

27%

S.pombe

14

4,900

60%

S.cerevisae

13

6,200

68%

T.gondii

65

7,900

 50%*

Tableau 1 : Comparaison du nombre de gènes par génome.

* Estimation (Radke et al., 2005)
Le génome parasitaire serait composé de 7000 à 8000 gènes. L’étude du transcriptome de T. gondii par SAGE (Serial Analysis of Gene Expression) a permis d’estimer la densité génique à environ 50% du génome (Tableau 1 , (Radke et al., 2005). Si la densité génique est relativement élevée, les gènes spécifiques des différentes voies métaboliques ne sont néanmoins pas regroupés sur le génome mais au contraire dispersés sur les 14 chromosomes, à l’exception de quelques uns. On peut donc exclure une co-régulation de type polycistonique comme chez la levure (Velculescu et al., 1997).

1.4. Le processus d’interconversion est régulé transcriptionnellement

Le parasite Toxoplasma gondii est doué d’un mécanisme de différenciation réversible appelé interconversion entre les formes trachyzoïte et bradyzoïte (Figure 4b). En effet, lors d’une infection par l’ingestion de kystes contenant des bradyzoïtes, il y a une première différenciation en tachyzoïtes, responsables de la phase aigüe de l’infection. Deux jours après l’invasion des tachyzoïtes, le processus d’enkystement débute, accompagné d’une nouvelle phase de différenciation des tachyzoïtes en bradyzoïtes. Enfin, lors d’une immunosuppression, les bradyzoïtes peuvent se réactiver et se « dédifférencier » en tachyzoïtes. Ce processus d’interconversion est au centre de la pathogénèse et de la persistance du parasite dans l’hôte (Figure 4b). Définir les facteurs qui influencent l’interconversion pourrait contribuer significativement au développement de nouvelles thérapies qui préviendraient la réactivation du parasite chez les patients immunodéprimés.

Les mécanismes qui régulent l’interconversion sont encore mal connus. Il est clair que l'interconversion est associée à des changements morphologiques du parasite, d'expression d'antigènes de surface spécifiques, ou encore à la mise en route de nouvelles voies métaboliques (Lyons et al., 2002). La conversion des tachyzoïtes en bradyzoïtes est un phénomène progressif, au cours duquel les parasites vont passer par une série de stades intermédiaires jusqu’au kyste mature contenant les bradyzoïtes (Lekutis et al., 2001; Zhang et al., 2001; Cleary et al., 2002; Ferguson, 2004; Van et al., 2007). Les analyses de transcriptomique par la technique « SAGE » révèlent que 23% des étiquettes sont spécifiques à un stade parasitaire (Radke et al., 2005). Le passage d’une forme parasitaire à l’autre reposerait donc sur un équilibre strict entre activation et répression de grandes familles de gènes (Cleary et al., 2002; Singh et al., 2002; Radke et al., 2005). L’ensemble de ces analyses suggère que le processus de régulation transcriptionnelle est le mécanisme majeur dans la régulation spécifique de l'expression des gènes chez Toxoplasma gondii, voire chez les Apicomplexes. Les sous-unités cœur des ARN polymerase I, II et III sont relativement bien conservées chez ces parasites ((Meissner and Soldati, 2005; Militello et al., 2005); Hakimi MA, communication personnelle)). Ainsi 60% des facteurs généraux de transcription des eucaryotes ont été retrouvés dans le génome de Plasmodium, incluant les membres du complexe TFIID (Callebaut et al., 2005). Par contre les éléments classiques de la structure promotrice eucaryote tels que la boîte TATA, CAAT ou les motifs de liaison du facteur de transcription SP1 n’y sont pas conservés. Une étude récente a mis en évidence des séquences spécifiques cis-activatrices qui permettraient de réguler l’expression spécifique de gènes selon le stade parasitaire (Behnke et al., 2008). Reste que la machinerie de transcription des Apicomplexa est relativement basique et rudimentaire par rapport à celle des autres eucaryotes ; en partie à cause de l’absence du complexe Mediator, très impliqué dans le recrutement des activateurs transcriptionnels (Meissner and Soldati, 2005). De plus, les études bio-informatiques montrent une pénurie de Facteurs de Transcription Spécifiques (FTs) chez les Apicomplexes (Tableau 2 et Figure 6) (Templeton et al., 2004; Balaji et al., 2005; Iyer et al., 2008). L'analyse détaillée des génomes de Plasmodium falciparum et de Cryptosporidium parvum montre une absence des domaines de liaison à l’ADN conservés chez l’ensemble des autres eucaryotes comme les domaines HTH, bZip, homeo, bHLH ou Fkh. Seuls quelques rares domaines de type Zinc Finger C2H2 et E2F ont pu être identifiés (Templeton et al., 2004). Plus récemment, les facteurs de transcription spécifiques des plantes de la famille des AP2 ont été retrouvés dans le phylum (Balaji et al., 2005; Oakley et al., 2007; Iyer et al., 2008). Leur nombre varie entre 30 et 40. Les analyses d’interactome par double-hybride montrent que certains facteurs de P. falciparum sont au centre d’un réseau d’interactions qui fait intervenir des protéines connues pour remodeler la chromatine comme l’acétylase GCN5 (LaCount et al., 2005; Gissot et al., 2008; Iyer et al., 2008). Par ailleurs, notre équipe a identifié TgCRC350 comme un facteur AP2 associé à l’histone déacétylase HDAC3 (Saksouk et al. 2005). Ces facteurs seraient donc associés chez les Apicomplexes à la fois avec des activateurs et des répresseurs transcriptionnels (LaCount et al., 2005; Gissot et al., 2008; Iyer et al., 2008) (Figure 6).

Organismes

# Gènes (FTs/total)

%

S. cerevisiae

224/6569

3,4 %

H. sapiens

1962/21787

9 %

T. gondii

42/7817

~0,5 %

Tableau 2 : Estimation du pourcentage de gènes codant des Facteurs de Transcriptions Spécifiques (d’après (Messina et al., 2004).

Ainsi, lorsqu’on compare le pourcentage de gènes codant des FTs dans les différents organismes, il apparaît que la proportion de FTs augmente avec la complexité biologique : 3,4% pour Saccharomyces cerevisiae, 4,2% pour Caenorhabditiselegans, 5,5% pour Drosophila melanogaster et 9% pour Homo sapiens (Tableau 2) (Messina et al., 2004). Les parasites Apicomplexa ne semblent pas suivre cette règle car, malgré un cycle de vie relativement complexe, le nombre et la diversité des FTs restent faibles. Les bases moléculaires de la régulation transcriptionnelle intervenant lors de la différenciation chez T.gondii reposent donc probablement sur un mécanisme peu dépendant des FTs. L’hypothèse de travail de l’équipe est que la pénurie en facteurs de transcription spécifiques chez le Toxoplasme est compensée par une régulation fine de la structure chromatinienne.

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