Cours d’immunologie generale








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C - LA REACTION IMMUNITAIRE

La pénétration dans un organisme neuf d'une substance, molécule ou cellule appelée "antigène" instaure dans cet organisme une situation nouvelle : l'organisme est immunisé. Cette situation s'établit parce que se développe une réaction qu'on appelle "réponse immunitaire" et qui consiste en une prolifération de lymphocytes sensibilisés à l'antigène : c'est la réponse primaire, au cours de laquelle se multiplieront des lymphocytes à vie longue, appelés lymphocytes "mémoire".

Lors d'une deuxième pénétration de l'antigène, la réaction immunitaire est plus rapide dans ses effets et plus efficace car accélérée et amplifiée par les lymphocytes mémoire (appelés lymphocytes "auxiliaires" ou "helper") qui se sont multipliés lors de la réponse primaire. Cette réaction est la réponse "secondaire".

C-1 Les préliminaires

L'antigène est endocyté par les cellules présentatrices de l’antigène qui captent l’antigène, le modifient et le présentent aux lymphocytes associé aux molécules de classe II du CMH.

Les lymphocytes T qui possèdent le récepteur pour l’antigène (TCR) entrent alors en contact avec lui par l’intermédiaire de ce TCR (associé à la molécule CD3), sont activés par ce contact et subissent une transformation lymphoblastique.

Les lymphocytes B peuvent reconnaître l’antigène sous sa forme native.

C-2 La réaction immunitaire proprement dite

La liaison antigène-site récepteur provoque des modifications chez le lymphocyte qui acquiert une morphologie de "cellule souche" : c'est la "transformation lymphoblastique". Elle précède la multiplication par mitoses (ou prolifération clonale) : les cellules filles (cellules activées) ont les mêmes sites récepteurs que la cellule mère du clone ; on distingue parmi elles les "cellules effectrices" et les "cellules mémoire".

On décrit classiquement deux types de réaction immunitaire : la réaction à médiation cellulaire, transférable par les cellules et la réaction à médiation humorale, transférable par le sérum d'individus immunisés. Les interactions cellulaires sont habituellement décrites sous le terme de coopération cellulaire.

C-2-1 La réaction à médiation cellulaire

  1. La réaction à médiation cellulaire met en jeu des lymphocytes T (thymodépendants). Les lymphocytes qui acquièrent la spécialisation T dans le thymus gagnent, par voie sanguine, les aires thymodépendantes des organes lymphoïdes périphériques ; certains ont une durée de vie courte, d'autres (la majorité) ont une durée de vie longue et font partie du pool des lymphocytes circulants.

  2. La stimulation antigénique provoque la transformation lymphoblastique des lymphocytes porteurs de sites récepteurs et leur multiplication en cellules effectrices ou cellules mémoires.

  • les cellules effectrices T apparaissent dans la zone paracorticale des ganglions mais aussi parmi les lymphocytes circulants. Elles sont directement actives (lymphocytes T cytotoxiques) ou elles élaborent et sécrètent, quand elles sont stimulées par l'antigène, des substances appelées "lymphokines", responsables de l'expression de la réaction immunitaire à médiation cellulaire (lymphocytes "sécréteurs de lymphokines").

  • les cellules mémoire T sont les lymphocytes T auxiliaires (ou "helper"). Elles sont spécifiques de l'antigène, ont une durée de vie longue, et se multiplient lors de chaque stimulation antigénique. Leur nombre croît donc régulièrement, ce qui augmente les chances de rencontre avec l'antigène, et les interleukines qu'elles sécrètent, en particulier l'IL2, permettent d'amplifier la croissance et la différenciation des lymphocytes B. Ceci explique que la réaction dite "secondaire" soit plus rapide et plus affine (efficace) que la réaction primaire se développant à la suite du premier contact avec l'antigène.

C-2-2 La réaction à médiation humorale

La réaction à médiation humorale met en jeu des lymphocytes B.

Les lymphocytes acquièrent la spécialisation B dans la moëlle osseuse et vont ensuite peupler les aires burso ou médullo-dépendantes (ou encore thymo-indépendantes) des organes lymphoïdes périphériques : ce sont des lymphocytes à vie courte peu ou pas circulants.

La stimulation antigénique provoque la transformation lymphoblastique de ceux qui possèdent le site récepteur de l'antigène ayant généré la réaction immunitaire (immunoglobuline membranaire de la classe des IgM) et leur multiplication en "cellules effectrices B" avec différenciation en plasmocytes qui sécrètent les anticorps ou immunoglobulines spécifiques de l’antigène (IgM, IgG, IgA, IgE, IgD).

C-2-3 Les interactions cellulaires (la "coopération")

Le rôle affecté aux différentes cellules dans la réaction immunitaire est donc :

* pour les macrophages, la phase de préparation

* pour les lymphocytes T, la réponse à médiation cellulaire

* pour les lymphocytes B, la réponse avec sécrétion d'anticorps

mais cette spécialisation n'est pas absolue : il y a des interactions cellulaires dans la réponse immunitaire.

1°) SCHEMA GENERAL : Ag THYMO-DEPENDANTS

La synthèse d'anticorps contre les antigènes dits "thymo-dépendants" nécessite la coopération de CPA, de lymphocytes T et de lymphocytes B.

L'activation des lymphocytes T par les C.P.A nécessite :

la captation de l'antigène par le monocyte-macrophage et sa présentation en association avec les molécules du CMH II aux lymphocytes T helper spécifiques : l'épitope est reconnu par l'intermédiaire du récepteur T (TCR = T cell receptor) associé à la molécule CD3 et les molécules du CMH II sont reconnues par l'intermédiaire du CD4.

l'activation du lymphocyte T, grâce à des médiateurs solubles synthétisés par les macrophages activés : l'interleukine 1 (IL1). L'IL1 induit la synthèse par le lymphocyte T d’autres médiateurs, en particulier d'interleukine 2 (IL2), facteur de prolifération des lymphocytes T, ainsi que l'expression membranaire de récepteurs pour l'IL2 par ces mêmes lymphocytes T.

Ainsi activé, le lymphocyte T helper va activer secondairement d'autres lymphocytes qui, après prolifération et différenciation sous l'effet de médiateurs solubles, deviendront des cellules effectrices de l'immunité : les lymphocytes B donneront des plasmocytes sécréteurs d'anticorps (immunité à médiation humorale), les lymphocytes T deviendront des lymphocytes T cytotoxiques ou des lymphocytes "HSR", c'est-à-dire sécréteurs de lymphokines responsables d'une hypersensibilité retardée (immunité à médiation cellulaire).

  1. Coopération lymphocyte T helper-lymphocyte B

Sous l'action des lymphocytes T helper, les lymphocytes B se multiplient, se transforment en cellules productrices d'anticorps IgM puis commutent (c'est le "switch") en cellules porteuses d'IgG, A ou E membranaires avant de se différencier en plasmocytes sécréteurs de ces mêmes classes d'anticorps.

Certaines deviennent des lymphocytes B "mémoire" à vie longue.

La coopération entre lymphocyte T helper et lymphocyte B fait intervenir des phénomènes spécifiques et non spécifiques de l'antigène :

      1. Phénomènes spécifiques de l'antigène :

Le mécanisme le plus probable est une interaction directe entre lymphocyte T helper et lymphocyte B avec reconnaissance simultanée de l'antigène par l'intermédiaire du TCR et des immunoglobulines membranaires du lymphocyte B : c'est le phénomène du "pont antigénique". L'adhésion entre les cellules est renforcée par la liaison entre le CD4 du lymphocyte T helper et les molécules du CMH II du lymphocyte B.

Après avoir capté l'antigène par l'intermédiaire de ses immunoglobulines de membrane, le lymphocyte B peut se comporter comme une C.P.A.

      1. Phénomènes non spécifiques de l'antigène :

Les lymphocytes T helper sécrètent des interleukines qui jouent un rôle important dans la réponse immunitaire. Ce sont des médiateurs solubles ; ceux qui agissent sur les lymphocytes B sont de 2 types :

 Des facteurs de prolifération ou BCGF (B cell growth factor), qui sont indispensables à la prolifération mais demandent au préalable l'apparition de récepteurs membranaires pour les BCGF, laquelle a lieu sous l'effet de l'antigène, de l'IL1 ou d'un mitogène. L'IL2, l'interféron gamma et l'IL4 sont des facteurs de prolifération.

 Des facteurs de différenciation ou BCDF (B Cell Differenciation Factor), qui regroupent plusieurs interleukines ayant des activités distinctes. L'IL2 agit à la fois sur la prolifération et la différenciation ; l'IL4 joue un rôle dans la production d'IgG et d'IgE et l'IL5 dans la production d'IgA. L'IL6 agit sur la différenciation terminale.

Les BCDF, en entraînant des phénomènes de répression au niveau des gènes initiant la synthèse des chaînes lourdes d'immunoglobulines, permettent la commutation isotypique (ou "switch") : la partie constante des chaînes lourdes change mais le récepteur pour l'antigène demeure. Les cellules ayant commuté continuent à évoluer vers le stade ultime de plasmocyte sécréteur d'une seule classe d'immunoglobuline.

Tous ces médiateurs non spécifiques agissent sur les lymphocytes B activés par l'antigène mais aussi sur les cellules situées dans le micro-environnement, influant ainsi également sur le déroulement d'une éventuelle réaction immunitaire dirigée contre un autre antigène. Cette propriété est mise à profit pour augmenter l'activité de certains vaccins (exemple : Diphtérie-Tétanos-Coqueluche-Polio-HIb).

  1. Coopération lymphocyte T helper-lymphocyte T

Cette coopération se fait selon le même modèle que celui décrit pour la réponse humorale : le lymphocyte T helper, après présentation de l'antigène par une C.P.A, agit sur un autre lymphocyte T et induit sa transformation en lymphocyte T effecteur capable de répondre à une nouvelle introduction de l'antigène. Ce lymphocyte effecteur peut être un lymphocyte cytotoxique ou un lymphocyte T sécréteur de lymphokines.

La coopération entre lymphocyte T helper et lymphocyte T a surtout été étudiée pour les lymphocytes T cytotoxiques. Ils se différencient facilement des lymphocytes T helper par leurs marqueurs : les lymphocytes T helper ont un marqueur membranaire CD4, les lymphocytes T cytotoxiques un marqueur CD8.

Le lymphocyte T helper activé par l'antigène présenté par la C.P.A (Ag + CMH II) active à son tour, par le biais de médiateurs solubles (IL2), le lymphocyte T précytotoxique auquel l'antigène est présenté en association avec les molécules du CMH I (antigène reconnu par le TCR associé à la molécule CD3, CMH I reconnu par le CD8) Ce lymphocyte T précytotoxique activé se différencie en lymphocyte T cytotoxique capable de tuer toute cellule porteuse de l'antigène (reconnu par le TCR associé à la molécule CD3) et de molécules CMH I (reconnues par le CD8).

Ces mécanismes sont surtout mis en jeu dans les réponses immunitaires anti-virales et anti-cancéreuses.

Par ailleurs, le développement de la réaction immunitaire s'accompagne de la prolifération de lymphocytes T suppresseurs, possédant eux aussi un marqueur membranaire CD8, qui agissent en inhibant l'activation des lymphocytes T helper et des lymphocytes effecteurs. Ils contribuent à la décroissance progressive de la réaction immunitaire.

2°) ANTIGENES THYMO-INDEPENDANTS



Les antigènes thymo-indépendants sont classiquement des substances polymériques (polysaccharides bactériens, flagelline polymérisée...) capables de stimuler directement les lymphocytes B en l'absence de C.P.A et de lymphocytes T helper (lymphocytes T "mémoire"). Les anticorps libérés appartiennent dans ce cas à la classe des IgM et il n'y a pas de réaction anamnestique (= pas de commutation isotypique = pas de switch) : la réponse immunitaire est uniquement de type primaire (exemple : réponse au vaccin anti-cholérique).






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