Cours d’immunologie generale








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lymphocyte B
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B-1 Le lymphocyte T

Au niveau des lymphocytes T, le fragment antigénique présenté par la molécule du CMH est reconnu par le TCR. Il est important de préciser que le fragment antigénique reconnu par le TCR est obligatoirement de nature peptidique.

B-1-1 Activation des lymphocytes T-CD4

1) Reconnaissance du fragment antigénique

Les lymphocytes T-CD4 sont activés par des fragments antigéniques présentés par des molécules du CMH-II, eux-mêmes exprimées par les cellules présentatrices d’antigènes et de manière plus caractéristique par les cellules présentatrices d’antigènes.

Une fois présentent au niveau des organes lymphoïdes secondaires, les cellules présentatrices d’antigènes seront véritablement scannées par les lymphocytes T-CD4 naïf qui chercheront à reconnaître de manière spécifique le fragment antigénique dont ils sont spécifique. Si le TCR reconnaît un antigène, le lymphocyte T s’arrêtera, permettant la formation d’une zone de contact particulière que l’on appelle une « synapse » et ceci par des réarrangements protéiques au niveau de celle-ci.

Suite à la formation de la synapse s’effectuera l’activation des lymphocytes T-CD4 et ceci par deux types de signaux :

  • Des signaux de stimulation permis par des kinases qui phosphoryleront les motifs ITAM des régions intra-cytoplasmique des chaînes du CD3 associées au TCR.

  • Des signaux de costimulation, indispensables à une activation totale du lymphocyte, qui sont induit par l’interaction entre le cluster de différenciation CD28 présent à la surface du lymphocyte T-CD4 et le récepteur B7 présent à la surface de la cellule présentatrice d’antigène, ainsi que l’interaction entre le ligand du récepteur CD40 (CD40-ligand) présent à la surface du lymphocyte et le cluster de différenciation CD40 présent à la surface de la cellule présentatrice d’antigène.

2) Différenciations des LT-CD4

Une fois ces cellules activées, on observera une phase de prolifération et de différenciation. En effet la destinée de la cellule CD4 sera différente suivant les cytokines produites par la cellule présentatrice d’antigène qui l’active. On distingue ainsi :

  • Les lymphocytes T auxiliaire 1 (ou LT-H1) obtenus grâce aux interleukines IL-12, IFN-γ et TNF-β. Les LT-H1 sont également responsables de l’augmentation de l’expression du récepteur B7 indispensable à la formation des lymphocytes T cytotoxiques.

  • Les lymphocytes T auxiliaire 2 (ou LT-H2) obtenus grâce à l’interleukine IL-4. Ils jouent un rôle dans l’activation des lymphocytes B.

  • Les lymphocytes T auxiliaire 17 (ou LT-H17) obtenus grâce à l’interleukine IL-23.

activation et différenciation des lt-cd4

B-1-2 Activation des lymphocytes T-CD8

1) Reconnaissance du fragment antigénique

Les lymphocytes T-CD8 sont activés par des fragments antigéniques présentés par des molécules du CMH-I, eux-mêmes exprimées par les cellules nucléées de l’organisme. En effet les lymphocytes T-CD8 circulent à l’état pré-cytotoxique et reçoivent des signaux d’activation pour devenir cytotoxique. Ces signaux leurs sont donnés suite à leur interaction, également sous forme de «synapse », avec la cellule présentant le fragment antigénique associé au CMH-I. Comme pour les LT-CD4 on distingue deux types de signaux :

  • Des signaux de stimulation permis par des kinases qui phosphoryleront les motifs ITAM des régions intra-cytoplasmique des chaînes du CD3 associées au TCR.

  • Des signaux de costimulation, indispensable à une activation totale du lymphocyte, qui sont induit par l’interaction entre le cluster de différenciation CD28 présent à la surface du lymphocyte T-CD8 et le récepteur B7.

Il est nécessaire de préciser que la plupart des cellules nucléées cibles expriment les molécules du CMH-I, ce qui n’est pas le cas du récepteur B7 exprimé par les cellules présentatrices d’antigène (macrophages, cellules dendritiques et lymphocytes B). L’activation n’est donc pas directe, et nécessite une seconde interaction avec une cellule présentatrice d’antigène qui sera principalement la cellule dendritique.

Cependant la cellule dendritique exprime parfois trop faiblement le récepteur B7. De cette manière, suivant la situation à laquelle on est confrontée, le lymphocyte T-CD8 peut être activé par :

  • La cellule dendritique infectée : Les cellules dendritiques infectées présentent directement le B7 et en quantité suffisante. Ils permettent ainsi l’activation du LT cytotoxique qui ira lyser la cellule cible présentant l’antigène. L’antigène devra être présenté par les molécules du CMH-I et donc correspondre à des antigènes synthétisés dans la cellule (antigène viral…).

  • La cellule dendritique non infectée par cross-priming ou cross-présentation : Les cellules dendritiques non infectées nécessitent préalablement l’internalisation de l’antigène qui sera dégradé dans le cytoplasme, afin d’être présenté par des molécules du CMH-I, bien que l’antigène vienne de l’extérieur.

    • La cross-presentation est basée sur le fait que la paroi du phagosome comporte des constituants du réticulum endoplasmique (CMH-I, transporteurs). Après internalisation, des fragments d’antigènes sont rejetés dans le cytoplasme par des canaux. Ces antigènes sont dégradés par le protéasome et à nouveau internalisés dans le phagosome afin de s’associer aux molécules de classes 1 du CMH.

    • Le cross-priming est basée sur le fait que certain agents infectieux vont induire l’apoptose des cellules phagocytaires. Il se forme ainsi des microparticules apoptotiques qui vont être internalisées par des cellules dendritiques.

Le souci de ces cellules est qu’elle exprime trop faiblement le B7 ; ce cas de figure nécessite l’aide des LT-CD4 (LT-H1 en particulier). En effet les LT-H1 vont reconnaître les antigènes présentées par les molécules du CMH-II exprimées à la surface des cellules dendritiques, et c’est l’interaction entre le ligand du récepteur CD40 (CD40-ligand) présent à la surface des LT-H1 et le cluster de différenciation CD40 présent à la surface des cellules dendritiques qui induira l’augmentation de l’expression du B7. Cette augmentation d’expression du B7 permettra ainsi la formation des signaux de costimulation et donc l’activation des LT cytotoxiques.

2) Mécanisme d’action des LT cytotoxiques

Les lymphocytes T cytotoxiques sont responsables de l’immunité cellulaire aboutissant à la mort de la cellule cible. On observe une libération des granules cytotoxiques (lysosomes particuliers) qui contiennent deux catégories de molécules que l’on appelle des cytotoxines :

  • La perforine est une protéine qui en se polymérisant forme des pores dans la membrane de la cellule cible.

  • Les sérine-estérases ont pour but de détruire l’ADN en activant des caspases qui iront fragmenter l’ADN afin d’induire l’apoptose.

activation des lt-cd8

B-2 Le lymphocyte B

A la suite de l’activation du BCR par liaison à un antigène, un signal activera des mécanismes qui induiront des modifications responsables d’une augmentation de la diversité des immunoglobulines. Ces mécanismes sont indispensables à l’augmentation de la spécificité de la réaction immunitaire, ainsi qu’à l’augmentation de la spécificité vis-à-vis de l’antigène. On compte d’une part à l’hypermutation somatique et d’autre part à la commutation de classe, qui tout deux ne prennent en compte que les LB (pas les LT) et se réalisent au niveau des centres germinatifs des follicules secondaires présents au niveau des organes lymphoïdes secondaires.

B-1-1 Hypermutation somatique

L’hypermutation somatique est un processus par lequel des mutations ponctuelles sont introduites dans les régions variables des chaînes lourdes et légères du BCR suite à l’activation du BCR par liaison à un antigène et grâce à l’aide des LT.

Ces mutations se faisant au hasard, elles vont être de 4 sortes : silencieuses, neutres, délétères et positives. Seules deux d’entre elles auront une incidence sur l’affinité de l’antigène pour son BCR :

  • Les mutations délétères sont responsables d’une diminution de l’affinité de l’antigène pour son BCR ; la sélection négative sera responsable de la mort de ces cellules.

  • Les mutations positives sont responsables d’une augmentation de l’affinité de l’antigène pour son BCR ; ces cellules vont vivre.

Le but de ce processus est de permettre une sélection des LB qui auront une meilleure affinité pour l’antigène, afin d’obtenir des anticorps plus efficaces et des cellules mémoires plus spécifiques si une deuxième infection se révélait.

B-1-2 Activation des lymphocytes B

L’activation des lymphocytes B peut se faire de différentes manières suivant l’implication des lymphocytes T : thymo-dépendante ou thymo-indépendante.

1) Activation thymo-dépendante

a) Les signaux d’activation

L’activation thymo-dépendante est la plus couramment utilisée et tout comme pour l’activation des lymphocytes T on distingue deux types de signaux qui sont induit par l’interaction antigène-BCR :

  • Les signaux de stimulation sont responsables d’une part de l’internalisation, autrement dit de l’endocytose, du complexe antigène-BCR, permettant ainsi la dégradation de l’antigène dans le système endosomale. Les fragments peptidiques obtenus seront associés à des molécules du CMH-II, procurant au lymphocyte B le statut de cellule présentatrice d’antigène. Les signaux de stimulation sont responsables d’autre part de l’activation des tyrosines kinases qui phosphoryleront les motifs ITAM des régions intra-cytoplasmiques du dimère Igα-Igβ associé au BCR, entraînant ainsi l’activation de facteurs de transcription qui permettront l’expression de nombreuses molécules.

  • Les signaux de costimulation sont indispensables à une activation totale du lymphocyte et sont permis par un certain nombre de corécepteurs (CD19, CD21 et CD81) qui vont amplifier le signal.

b) Prolifération et augmentation de l’affinité

D’autre part les LB activés reçoivent encore des signaux de prolifération, qui ne sont cette fois-ci pas induit par l’interaction antigène-BCR mais par les LT-H2. Ces signaux seront induits par différents moyens : l’interaction entre le ligand du récepteur CD40 (CD40-ligand) présent à la surface du LT-H2 et le cluster de différenciation CD40 présent à la surface du LB, les interleukines IL-4 produites par les LT-H2, …

Suite à cette activation, les lymphocytes obtenus se multiplieront intensément et certains d’entre eux donneront des plasmocytes qui produiront alors, comme expliqué dans les chapitres précédents, des IgM de basse affinité pour l’antigène ; ces plasmocytes ne quitteront pas les organes lymphoïdes secondaires.

Les autres cellules continueront de se multiplier dans les follicules primaires afin de former des centres germinatifs, ces cellules sont alors appelées des centroblastes. Ces derniers n’expriment plus de BCR car des mutations s’effectuent au niveau des gènes codant pour les parties variables des chaines lourdes et des chaines légères, au fur et à mesure des divisions ; on parle d’hypermutation somatique.

Les centroblastes vont ainsi devenir des centrocytes qui ne se divisent plus et qui ré-expriment à leurs surface un BCR qui reconnaît toujours le même antigène de départ mais avec une affinité modifié. Ces centrocytes vont être sélectionnés par des complexes antigène-BCR présents au niveau de cellules dendritiques folliculaires, et de cette manière seuls ceux exprimant des BCR ayant une forte affinité pour l’antigène recevront le signal de survie.

c) Le devenir des centrocytes

Les centrocytes sélectionnés vont à ce stade de nouveau interagir avec les LT-H2 permettant ainsi la formation de deux types de cellules :

  • Des plasmocytes qui vont produire des anticorps (IgM) de haute affinité pour l’antigène. La sécrétion d’interleukines va permettre la commutation de classe, et de cette manière il n’y aura plus de sécrétion d’IgM mais d’IgA, d’IgE ou d’IgG. On observera une latence de 4 à 8 jours entre la production d’immunoglobulines de faible affinité et celles de haute affinité.

  • Des lymphocytes B mémoires qui vont quitter les follicules secondaires pour aller dans la circulation et ceci afin de faciliter la rencontre avec l’antigène. Ces cellules ont la caractéristique de pouvoir sécréter directement, sans temps de latence, des anticorps de haute affinité lors d’une deuxième infection par le même antigène. La réponse obtenue se produit pour des taux beaucoup plus faible d’antigène et est considérablement plus importante en intensité.

2) Activations thymo-indépendantes

Contrairement à l’activation thymo-dépendante, les activations thymo-indépendantes ne nécessitent pas l’aide des LT-H2 pour produire les anticorps. On les classe en 2 catégories :

  • L’activation thymo-indépendante de type 1 entraîne une stimulation polyclonale des lymphocytes B. Cette activation ne passe pas par le BCR mais par des récepteurs communs à tous les LB qui reconnaissent les pathogènes que l’on appelle des mitogènes.

  • L’activation thymo-indépendant de type 2 entraîne une stimulation monoclonale des lymphocytes B. Cette activation passe cette fois-ci par le BCR qui reconnaît des déterminants sucrés répétitifs. On observera cependant essentiellement une production d’IgM.

activation des lymphocytes b

B-3 Les Cellules NK

La cellule NK (cellule « Natural Killer ») fait parti des lymphocytes car elle découle du progéniteur lymphoïde au niveau de la moelle osseuse ; elle fait partie des grands lymphocytes granuleux (GLG). Elle ne correspond cependant ni à un lymphocyte B ni à un lymphocyte T, ne présentant respectivement ni le dimère Igα-Igβ ni le cluster de différentiation CD3. La cellule NK est elle, caractérisée par le cluster de différentiation CD56. La spécificité de ces cellules est d’être capable de lyser des cellules malades sans nécessiter d’activation préalable et sans rentrer en contact avec l’agent pathogène.

B-3-1 Caractéristique structurale des cellules NK

La cellule NK peut tuer les cellules cibles de manière spontanée, en faisant intervenir les molécules de classe 1 du CMH, et sont capables de faire la différence entre une cellule saine et une cellule « malade ». Pour se faire elle présente deux grands types de récepteurs :

  • des récepteurs activateurs ayant comme ligand le « ligand activateur » présent à la surface des cellules de l’organisme.

  • des récepteurs inhibiteurs ayant comme ligand les molécules de classe 1 du CMH qui sont exprimées par toutes les cellules saines nucléées de l’organisme.

La cellule NK est donc spontanément une cellule tueuse envers toutes les cellules, mais inhibée par la présence de molécule de classe 1 du CMH, d’où sont nom de cellule « Natural Killer », ce qui donne en français « cellule tueuse naturelle ».

La cellule NK exprime également :

  • Un dimère DAP-12 associé au récepteur activateur et présentant des motifs ITAM nécessaire à la transmission du signal intracellulaire, le récepteur activateur ne présentant pas de régions intracellulaires.

  • Un récepteur RFc qui reconnait les fragments constants (Fc) des anticorps Ig-G. En effet ces anticorps jouent le rôle d’opsonines, qui sont reconnu par la cellule NK permettant la lyse de la cellule cible. Le récepteur RFc n’est autre que le cluster de différenciation CD16.

B-3-2 Mécanisme d’action des cellules NK

Les cellules NK agissent de deux manières différentes afin de jouer leur rôle de cellule tueuse :

  • Par une réaction d’activation-inhibition qui suit la théorie du « missing self ».

  • Par reconnaissance des anticorps suivant le mécanisme ADCC (pour « Antibody Dependant Cell mediated Cytotoxicity ») qui procure à la cellule NK une cytotoxicité dépendante des anticorps.

1) Théorie du « missing self »

Les cellules NK sont activées suivant la « théorie du missing self ». On est face à deux situations :

  • Dans les conditions normales la cellule cible présente à sa surface le ligand activateur et les molécules du CMH-I. Le récepteur activateur est donc activé de manière permanente. Mais la transmission du signal par DAP-12 est inhibée par la liaison des molécules du CMH-I au récepteur inhibiteur.

  • Lorsqu’on est en présence de cellule anormale (cellule infectée, cellule tumorale …), très souvent l’infection ou cancérisation d’une cellule entraine une modification de l’expression des molécules de classe 1 du CMH afin de ne pas être reconnu par les LT. De cette manière l’inhibition des cellules NK va être levée et le signal est transmis par DAP-12 permettant la lyse de la cellule cible.

cellules nk & théorie du

Il est important de préciser ici que, comme dit dans les cours précédent, certaines cellules de l’organisme ne présentent pas les molécules du CMH-I, elles risqueraient donc de se faire attaquer par les cellules NK. Mais ceci n’en ai rien, car il existe un phénomène de sélection au niveau des tissus qui empêche l’action des cellules NK.

2) Mécanisme ADCC

Les anticorps (IgG) jouent un rôle d’opsonine pour la phagocytose, mais pour des cellules entières les anticorps se fixent sur des antigènes à la surface (reconnaissance des cellules tumorales …). Les cellules NK présentent des récepteurs RFc qui vont reconnaitre le fragment Fc des anticorps (partie constante) induisant la lyse de la cellule cible.
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