Cours d’immunologie generale








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Les polynucléaires acidophiles (ou éosinophiles) ont une action antiparasitaire en déversant sur eux le contenu de leurs granules, et jouent un rôle mineur dans l’allergie.

A-2-2 La cellule NK (pour « Natural Killer »)

La cellule NK fait parti des lymphocytes car elle découle du progéniteur lymphoïde au niveau de la moelle osseuse ; elle fait partie des grands lymphocytes granuleux (GLG). Elle ne correspond cependant ni à un lymphocyte B ni à un lymphocyte T.

La cellule NK peut tuer les cellules cibles de manière spontanée, en faisant intervenir les molécules de classe 1 du CMH, et sont capables de faire la différence entre une cellule saine et une cellule « malade ». Pour se faire elle présente deux grands types de récepteurs :

  • des récepteurs activateurs ayant comme ligand le « ligand activateur » présent à la surface des cellules de l’organisme.

  • des récepteurs inhibiteurs ayant comme ligand les molécules de classe 1 du CMH qui sont exprimées par toutes les cellules saines nucléées de l’organisme.

La cellule NK est donc spontanément une cellule tueuse envers toutes les cellules, mais inhibée par la présence de molécule de classe 1 du CMH, d’où son nom de cellule « Natural Killer », ce qui donne en français « cellule tueuse naturelle ».

La cellule NK exprime également :

  • Un dimère DAP-12 associé au récepteur activateur et présentant des motifs ITAM nécessaires à la transmission du signal intracellulaire.

  • Des récepteurs RFc qui sont des récepteurs reconnaissant les fragments constants (Fc) des anticorps Ig-G. En effet ces anticorps jouent le rôle d’opsonines (toute substance renforçant la phagocytose : anticorps, complément, protéine C réactive, fibronectine), qui sont reconnues par la cellule NK permettant la lyse de la cellule cible. Ces récepteurs RFC ne sont autre que le CD16.

A-2-3 Le mastocyte

Le mastocyte est une variété de leucocytes jouant un rôle primordiale dans les allergies. Il est habituellement situé au niveau des tissus conjonctifs, des poumons, des ganglions lymphatiques, de la rate et bien évidemment de la moelle osseuse où il est produit.

Le mastocyte contient des granulations contenant de l’histamine, de l’héparine, de la sérotonine et des enzymes diverses. Tout comme le polynucléaire basophile, le mastocytes a donc plusieurs effet : activation et amplification de la réaction inflammatoire, diminution de la coagulation sanguine, augmentation de la perméabilité des capillaires facilitant la diapédèse.

Le mastocyte exprime des récepteurs membranaires aux fragments constants (Fc) des immunoglobulines E (IgE) qui ont également un rôle caractéristique dans les allergies. Lorsque le mastocytes, complexés avec ces IgE dirigé spécifiquement contre un allergène, rentre en contact avec cet allergène, il y a dégranulation, provoquant des réactions allergiques qui peuvent être très grave parfois même jusqu’à des chocs anaphylactiques.

A-2-4 Les cellules résidentes

En effet les cellules résidentes ont un rôle dans la réponse immunitaire innée, dans le sens où ce sont des cellules nucléées qui expriment donc les molécules de classe 1 du CMH, ainsi que des cytokines de type interférons. Ces cellules expriment également les récepteurs LTR.

A-3 Les modules induits

Une fois l’agent infectieux dans l’organisme, les modules induits prennent le relai. En effet, une fois reconnu (interaction PRR-PAMP), l’agent infectieux sera phagocyté par une cellule phagocytaire qui sera à l’origine de la formation du signal danger, et qui activera ainsi la réaction inflammatoire à l’endroit où elle est rentrée en contact avec l’agent pathogène. L’activation de la réaction inflammatoire se fera grâce à des cytokines.

A-3-1 Phagocytose et opsonisation

Les phagocytes ou cellules phagocytaires sont les éboueurs de l’organisme, capables d’endocyter des bactéries et des cellules mortes ; on parle de phagocytose. La phagocytose est un phénomène induit qui peut se faire de deux manières différentes, suivant la résistance de la bactérie considérée :

  • sans opsonisation, on est alors face à une interaction directe entre le récepteur et l’antigène. La reconnaissance se fait grâce aux PRR membranaires : récepteurs MMR (pour « Macrophage Mannose Receptor »), récepteurs aux lectines, et récepteurs scavengers.

  • avec opsonisation, l’interaction nécessite cette fois-ci une molécule intermédiaire qui joue le rôle d’adaptateur, on les appelle des opsonines. Les opsonines sont souvent associées aux anticorps, mais on compte également les composants du complément, les protéines MBP (pour « Mannan Binding Protein »), et la protéine CRP (pour « C-Reactive Protein »).

La phagocytose se réalise en différentes étapes :

  1. L’opsonisation (non obligatoire) correspond à l’attache des opsonines tout autour de la bactérie.

  2. Le chimiotactisme permet d’attirer les macrophages vers la bactérie opsonisée, et ceci grâce aux chimiokines.

  3. La phase d’adhérence correspond à la reconnaissance spécifique des opsonines présentes à la surface de la bactérie par des récepteurs de la membrane plasmique des macrophages. Cette phase déclenche la phagocytose proprement dite.

  4. La phase rhéologique correspond à la formation de prolongements cytoplasmiques que l’on appelle des pseudopodes enveloppent entièrement la bactérie. Il y a ainsi formation d’une vacuole dans laquelle se trouve la bactérie ; on appelle cette vacuole le phagosome.

  5. La phase de destruction correspond à la digestion de la bactérie par fusion du phagosome avec des lysosomes, formant ainsi le phago-lysosome. La digestion sera réalisée par différents mécanismes : acidification, hydrolysation par des enzymes hydrolytiques (lysozyme, protéase), production de dérivés toxique de l’oxygène (ions superoxydes), production de dérivés nitrés.

Parmi les phagocytes on compte les macrophages, les cellules dendritiques, et les polynucléaires.

phagocytose & opsonisation

A-3-2 La réaction inflammatoire

Le traumatisme initial (la blessure) et les bactéries injectées sont responsables de l'apparition de substances vaso-actives qui vont être à l'origine de la réaction inflammatoire locale.

CONSEQUENCES DU TRAUMATISME INITIAL

Activation du facteur XII

  • Le traumatisme initial active le facteur contact (facteurs XII), qui active la kallicréine, enzyme spécifique d'un substrat, le kininogène (protéine synthétisée par le foie), dont elle détache un nonapeptide, la bradykinine.

  • La bradykinine entraîne la contraction lente des fibres lisses et augmente la perméabilité vasculaire. Elle est détruite en quelques secondes par la kininase.

Lésion de l'endothélium vasculaire

  • La lésion de l'endothélium vasculaire provoque l'adhésion des plaquettes (ébauche de formation du clou hémostatique) qui libèrent dans l'environnement des substances vaso-actives (histamine, PAF-acéther, leucotriènes).

ACTIVATION DU COMPLEMENT

La paroi de nombreuses bactéries active le complément par la voie alterne, ce qui génère de petits peptides, les anaphylatoxines, capables de se fixer à la surface des mastocytes et de provoquer leur dégranulation avec libération locale de nombreuses substances vaso-actives.

VASODILATATION

La vasodilatation locale survient dans les premières secondes de la réaction inflammatoire et déclenche l'apparition clinique des signes cardinaux de l'inflammation aiguë

Rougeur Chaleur Douleur Tumeur

La vasodilatation locale assure l'exsudation plasmatique et la traversée des polynucléaires, apportant ainsi au niveau du foyer infectieux les facteurs humoraux et cellulaires de l'INS (Immunité Non Spécifique).

http://anne.decoster.free.fr/immuno/inonspe/3inflam.jpg

a) Libération des cytokines

Les cytokines sont libérées suite à l’activation du signal danger induit par les interactions PAMP-PRR. Cette interaction va déclencher la réponse inflammatoire, correspondant à la sécrétion de facteurs solubles qui permettent le recrutement de cellules au site de l’inflammation :

  • Les cytokines pro-inflammatoires : le TNF-α, les chimiokines et les interleukines IL-1, IL-6, IL-12 et IL18.

  • Les substances vasodilatatrices : le monoxyde d’azote (NO) et les prostanoïdes.

  • Les cytokines anti-inflammatoires : l’interleukine-10 et le TNF-β, jouant un rôle de régulation de la réaction inflammatoire, permettant ainsi qu’elle ne devienne pas exagérée et donc pathologique.

b) Conséquences de la libération des cytokines

Les conséquences sont de différents types :

  • Vasodilatation, induite par le monoxyde d’azote (NO), permettant une augmentation de la perméabilité vasculaire.

  • Expression de molécules d’adhésion (sélectines et immunoglobulines) sur les cellules endothéliales, induite par le TNF-α et facilitant ainsi la diapédèse.

  • Coagulation induite par le TNF-α et permise par l’apparition sur l’endothélium des petites molécules qui vont favoriser la coagulation dans les capillaires, inhibant ainsi la propagation sanguine des micro-organismes infectieux. Cette propagation peut cependant se faire par la circulation lymphatique. Attention si le TNF-α est présent en trop forte concentration il y a des risques de choc septique.

  • Activation de la phase de réponse aigue de l’inflammation qui permet elle-même la synthèse de protéines de l’inflammation ; ici les cytokines pro-inflammatoires vont agir au niveau d’organes plus éloignés :

    • IL-1 va agir au niveau de l’hypothalamus, induisant la synthèse de prostaglandine à l’origine de la fièvre.

    • Au niveau de la moelle osseuse il y aura induction de la synthèse de facteurs de croissance.

    • L’effet sera cependant le plus important au niveau du foie et sera activé principalement par IL-6 mais également par IL-1 et TNF-α. Cet effet consiste en l’induction de la synthèse des protéines de la phase de réponse aigue de l’inflammation :

      • La protéine CRP (C-Reactive protein) fait parti des PRR solubles, et joue le rôle d’opsonine en se fixant sur les microorganismes pathogènes. Elle est également utilisée en tant que marqueur de l’inflammation aigue, dosable dans le sang. En effet sa concentration augmente de 1000 fois lors d’une inflammation.

      • La protéine MBP a aussi un rôle d’opsonine en se fixant sur des résidus mannose présents à la surface des bactéries, et permet ainsi l’activation du complément.

  • Synthèse de fibrinogène et des facteurs du complément, qui est induite par les interleukines IL-12 et IL-18, et qui permet la modulation de l’activation des lymphocytes T.

  • Recrutement de cellules phagocytaires par chimiotactisme grâce aux chimiokines. En effet ce sont les macrophages et les cellules résidentes qui rentreront généralement en premier en contact avec l’agent pathogène. Il y aura ainsi recrutement des autres cellules immunitaires et particulièrement des cellules dendritiques qui jouent un rôle essentiel dans l’activation de la réponse immunitaire adaptative.

c) La diapédèse

La diapédèse correspond au passage des cellules immunitaires sanguines vers différents tissus cibles. Les polynucléaires et monocytes passeront généralement vers les tissus conjonctifs, soit de manière constitutive soit suite à une infection.

Les lymphocytes quant à eux iront préférentiellement vers les organes lymphoïdes qui ne possèdent pas un endothélium classique mais ce que l’on appelle des veinules endothéliales hautes (HEV) qui présentent des cellules cubiques dont les jonctions sont relativement lâches. Elle se fait en plusieurs phases :

  1. La phase de capture correspond au rapprochement de la cellule vers l’endothélium.

  2. La phase d’adhésion labile et de roulement (ou rolling) est due à des liaisons entre des sélectines exprimées par les cellules immunitaires et des mucines (protéines fortement glycosylées) présentées à la surface de l’endothélium. Ces interactions permettent encore à la cellule d’effectuer des roulements à la surface de la membrane endothéliale.

  3. La phase d’adhésion forte bloque la phase de roulement et est permise par des interactions supplémentaires entre des intégrines (LFA-1) présentent à la surface des cellules phagocytaires ou des lymphocytes, et des immunoglobulines (I-CAM) présentent à la surface de l’endothélium. Mais les intégrines rentrant en jeu dans cette liaison sont en temps normal sous forme inactive, et passent sous forme active uniquement après interaction entre des chimiokines exprimées de manière constitutive dans la membrane l’endothélium et leurs récepteurs présents à la surface des cellules voulant passer l’endothélium.

  4. La phase de transmigration correspond au passage de la cellule immunitaire à travers deux cellules endothéliales par dissociation locale des jonctions intercellulaires. Au niveau de la moelle osseuse les cellules peuvent traverser l’endothélium par des mailles présentent au niveau du tissu endothélial.

mécanisme de la diapédèse

B - LA REPONSE IMMUNITAIRE ADAPTATIVE

La réponse immunitaire adaptative est la seconde ligne de défense contre les agents infectieux et existe uniquement chez les vertébrés. Elle se met en place au bout de 4 jours environ et est caractérisé par la participation des lymphocytes qui ont un rôle majeur. Les lymphocytes sont de deux types, les lymphocytes B (LB) et les lymphocytes T (LT).

Les lymphocytes T seront responsables de la réponse cellulaire et les lymphocytes B de la réponse humorale.

Les lymphocytes sont répartis dans tout l'organisme, mais ils se concentrent plus particulièrement dans certains organes lymphoïdes :

* soit centraux : thymus et moelle osseuse (chez les mammifères) ou thymus et bourse de Fabricius = BF (chez les oiseaux) ;

* soit périphériques : rate, ganglions et amas lymphoïdes des muqueuses. Les lymphocytes existent également dans le sang circulant et la lymphe ainsi que disséminés dans le tissu conjonctif.

Au nombre de 2x1012, les lymphocytes représentent 1% de la masse totale de l'organisme.

Ces cellules lymphoïdes se distinguent d'après leur aspect en lymphocytes et plasmocytes, et selon leur fonction en lymphocytes T, B et NK.

Les lymphocytes sont les cellules majeures de la réponse immunitaire adaptative. Ils sont présents dans le sang, la lymphe et dans tous les organes lymphoïdes. Dans le sang, les lymphocytes représentent 20 à 40 % des leucocytes.

L'immunocompétence d'un lymphocyte dépend de la synthèse d'un récepteur membranaire capable de reconnaître spécifiquement un antigène.

Ils sont principalement de deux types :

  • D’une part les lymphocytes B (LB) ou cellule B. Chez l’Homme, les lymphocytes B arrivent à maturité dans la moelle osseuse. Ils sont caractérisés par la présence d’un BCR (B Cell Receptor) qui leurs permettent de reconnaître des fragments antigéniques.

  • D’autre part les lymphocytes T (LT) ou cellule T. Ils sont caractérisés par la présence d’un TCR (T Cell Receptor) qui leurs permettent de reconnaître des fragments antigéniques.

Les lymphocytes ont différentes localisations suivant leur stade de maturité, en effet ils sont d’avantages présents aux niveaux des organes lymphoïdes secondaires, du sang et de la lymphe lorsqu’ils ne sont pas encore activé, et ont une localisation ubiquitaire lorsqu’ils sont activés.

Les lymphocytes sont les seuls cellules sanguines à avoir une double différenciation, et ceci sous l’influence de l’antigène.

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