Cours d’immunologie generale








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B-4-2 Le complexe majeur d’histocompatibilité de classe II (CMH-II)

1) Caractéristique


Les molécules du CMH II codées par ces gènes sont présentes sur un nombre de cellules beaucoup plus restreint : les monocytes, les macrophages, les cellules dendritiques, les lymphocytes B et les cellules épithéliales du thymus. On appelle ces cellules les cellules présentatrices d’antigènes (ou CPAG) qui ont pour fonction de présenter les molécules d’Ag à une série de lymphocytes T, les LT-CD4 qui deviendront des LT helpers (ou LT auxiliaire).

Comme dit précédemment les gènes de classe 2 les plus important sont les gènes HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR. En générale chaque individu possède au maximum 6 molécules du CMH de classe 2 différentes, mais parfois on observe la présence d’un gène HLA-DR supplémentaire, de cette manière certaines personnes ont 2, 3 ou 4 gènes HLA-DR et possèdent ainsi 6, 7 ou 8 molécules du CMH-2 au maximum et 3 au minimum.

2) Structure des molécules du CMH II


Ces molécules de classe 2 sont également composées de deux chaînes polypeptidiques α et β, qui présentent toutes deux des domaines « immunoglobuline-like », qui sont associées de manière non covalente et qui sont cette fois-ci codées toutes les deux par le CMH :

  • La chaîne α présente deux domaines « immunoglobuline-like » : α1 et α2.

  • La chaîne β présente deux domaines « immunoglobuline-like » : β1 et β2.

Les molécules du CMH-II sont constituées de 4 parties caractéristiques :

  • La région de liaison au peptide antigénique ou région PBR (pour Peptide Binding Region) est formée par les domaines α1 et β1 qui forment une cavité dans laquelle ira se loger le peptide antigénique.

  • La région immunoglobuline like est formée par les domaines α2 et β2 est la région qui fixe le CD4.

  • La région transmembranaire constituée de deux segments, un provenant de la chaîne α et l’autre de la chaîne β.

  • La région intra-cytoplasmique est également constituée de deux segments pour les même raisons que la région transmembranaire.

3) Formation du complexe et mécanismes d’action


Les molécules du CMH-II vont présenter les peptides antigéniques produits à l’extérieur de la cellule, correspondant soit à des agents pathogènes soit à des corps apoptotiques. Autrement dit, on considère ici des peptides exogènes provenant du milieu extracellulaire et internalysés par endocytose. L’antigène sera cette fois-ci dégradé par le système endo-lysosomal en peptide de taille variable (entre 12 et 25 acides aminés).

La chaîne α et la chaîne β vont être synthétisées de manière indépendante dans le réticulum endoplasmique de la cellule présentatrice d’antigène et vont former un complexe avec la chaîne invariante. Cette chaîne invariante possède un segment transmembranaire et un fragment appelé fragment CLIP qui s’associera avec la région de liaison au peptide antigénique. Dès lors que le ce complexe est formé, il migrera vers l’appareil de Golgi qui formera une vésicule endocytique caractéristique, la vésicule de classe II (CIIV). Cette vésicule sera responsable de la dégradation de la chaîne invariante par des cathepsines, mais sans dégrader le fragment CLIP qui bloquera alors la cavité.

Au niveau de ces vésicules de classe II se trouvent d’autres molécules jouant un rôle indispensable dans l’expression des molécules du CMH-II à la membrane plasmique, ce sont les protéines HLA-DM. En effet elles permettent le remplacement du fragment CLIP par un fragment antigénique. La structure en cavité ouverte des molécules du CMH-II permet une certaine variabilité dans la taille du peptide qui s’y associera. Une fois le peptide chargé, le complexe sera envoyé à la membrane plasmique des phagocytes, monocytes, cellules dendritiques …).

B-4-3 Les molécules CD1


A côté des molécules de classe 1 et de classe 2 du CMH, il existe d’autres molécules ayant la capacité de présenter des antigènes, ce sont les molécules CD1. Ces molécules sont structurellement proches des molécules de classe 1 du CMH mais elles sont invariantes, bien qu’il en existe plusieurs isotypes. Elles ont la caractéristique de présenter des lipides et des glycolipides qui seront reconnus par le TCR présenté par les cellules NKT et les lymphocytes présentant un TCR-γδ. Parmi les lipides reconnus on compte les glycosphingolipides d’origine bactérienne, ou d’origine endogène produit lors de l’interaction avec des bactéries.

mécanismes d\'expression des molécules du cmh

B-6 Les cytokines

Les communications intercellulaires qui interviennent dans les réactions immunitaires spécifiques et non spécifiques et dans l'inflammation mettent en jeu deux mécanismes principaux.

  • Le premier mécanisme fait appel à l'interaction stéréospécifique entre molécules complémentaires (structure et contre-structure) des membranes de 2 cellules en présence. Ce contact membranaire met en jeu des paires de molécules telles que CD2-LFA3, LFA1-ICAM1.

  • Ce deuxième mode de communications utilise des molécules messagers solubles ou médiateurs qui comprennent par exemple des hormones stéroïdes ou peptidiques, les neurotransmetteurs (NT), les neuropeptides (NP), les médiateurs lipidiques (leucotriène, PAF6acéther, PG2), les anaphylatoxines du complément (C5a, C3a, C4a) mais surtout un ensemble de médiateurs constitués de protéines le plus souvent glycosylées, dont la masse moléculaire varie de 8 à 0 kDa, appelés Cytokines.

Les cytokines peuvent être décrites comme les hormones du système immunitaire puisqu’elles interviennent dans le dialogue entre lymphocytes, macrophages et autres cellules intervenant au cours de la réaction inflammatoire et des réponses immunitaires.

A la différence des hormones dont le taux de sécrétion est continu bien que modifié par des signaux physiologiques, les cytokines ne sont pas synthétisées par des cellules au repos mais principalement en réponse à un signal activateur. Contrairement aux hormones, chaque cytokine peut être produite par de nombreux type de cellules. Ces cytokines agissent sur leurs cellules-cibles en se fixant sur des récepteurs spécifiques de très haute affinité, les concentrations étant de l'ordre de la nanomole ou de la picomole.

Ces récepteurs sont en général exprimés en très faible densité sur différents types cellulaire, ce qui explique les effets pléiotropiques des cytokines. Selon la localisation de la cellule-cible par rapport à la cellule sécrétrice, les cytokines peuvent avoir une action autocrine, paracrine ou endocrine.

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Les lymphocytes Th sont les principales cellules productrices, mais d'autres cellules en produisent également : les macrophages, les CPA, les fibroblastes les cellules de l'endothélium vasculaire, les cellules épithéliales.

Elles sont donc impliquées dans la régulation des fonctions immunitaires, mais elles interviennent aussi dans l'hématopoïèse, l'hémostase, le métabolisme, etc.

La simplification est d'autant plus difficile que les cytokines agissent " en cascade " (l’une peut induire la production de l’autre).

Une même cytokine peut être produite par différents types cellulaires et une cellule donnée produit le plus souvent plusieurs cytokines distinctes.

Les principales cytokines aujourd'hui connues sont les interleukines (répertoriées de IL-1 à IL-15), les interférons (IFN  , et ), les facteurs de croissance hématopoïétiques (les "CSF"), les facteurs de nécrose des tumeurs (TNF et TNF ), et le facteur de croissance des tumeurs, (TGF

Rôles des cytokines les plus courantes

1) Les chimiokines

Les chimiokines sont de toutes petites cytokines, dont la plupart sont produites lors d’une réponse inflammatoire et qui ont pour rôle d’activer les cellules immunitaires, ainsi que de les recruter au site de l’inflammation. Parmi elles on compte IL-8 qui recrute les polynucléaires neutrophiles.

2) Le TNF-α

Le TNF-α est la plus importante des cytokines pro-inflammatoires. Elle agit au niveau du foie lors d’une infection en induisant la synthèse de molécules de la phase aigue de l’inflammation, et agit également au niveau de l’endothélium vasculaire en induisant la synthèse de protéines membranaires qui seront indispensable à la diapédèse des cellules immunitaires.

3) Les interleukines (IL)

  • L’IL-1 est une cytokine pro-inflammatoire qui va agir au niveau de l’hypothalamus lors d’une infection, afin d’induire la synthèse de prostaglandine qui sera à l’origine de la fièvre, ainsi qu’au niveau du foie pour activer la synthèse de molécules de la phase aigue de l’inflammation.

  • L'IL1 sécrétée par les macrophages activés a une activité pléiotrope. Elle agit en particulier sur les cellules de l'hypothalamus et du foie et cette activité en fait un médiateur humoral de l'immunité non spécifique :

  • l'IL1 est un pyrogène endogène : elle agit sur le centre de régulation thermique de l'hypothalamus et engendre une hyperthermie qui a un rôle bénéfique dans la lutte contre l'infection en :

    • inhibant la croissance tissulaire des bactéries et la multiplication de nombreux virus par blocage des systèmes enzymatiques

    • augmentant la mobilité des granulocytes et leurs capacités bactéricides

    • accroissant la production d'interféron

  • l'IL1 active les cellules hépatiques qui sécrètent sous son influence une quantité considérablement accrue de protéines de l'inflammation


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  • L’IL-4 est une cytokine produite par la cellule NKT (Natural Killer T : cellule NK avec TCR et CD 3 mais pas de CD4 ni de CD8). Elle permet la différenciation des lymphocytes T-CD4 en lymphocytes T auxiliaire 2 (LTH2) et aide à la différenciation des LB en plasmocytes.

  • L’IL-6 est une cytokine pro-inflammatoire qui va agir au niveau du foie lors d’une infection, afin d’activer la synthèse de molécules de la phase aigue de l’inflammation.

  • L’IL-7 joue un rôle indispensable à la maturation des lymphocytes B, grâce à sa sécrétion au niveau de la moelle osseuse.

  • L’IL-10 est une cytokine anti-inflammatoire, jouant un rôle de régulation de la réaction inflammatoire, permettant ainsi qu’elle ne devienne pas exagérée et donc pathologique.

  • L’IL-12 est une cytokine pro-inflammatoire qui module l’activation des lymphocytes T. Elle permet la différenciation des lymphocytes T-CD4 en lymphocytes T auxiliaire 1 (LTH1).

  • L’IL-13 est une cytokine produite par la cellule NKT.

  • L’IL-18 est une cytokine pro-inflammatoire qui module l’activation des lymphocytes T. Elle permet la différenciation des lymphocytes T-CD4 en lymphocytes T auxiliaire 1 (LTH1).

  • L’IL-23 permet la différenciation des lymphocytes T-CD4 en lymphocytes T auxiliaire 17 (LTH17).

4) Les interférons

Les interférons sont des cytokines dont la production est induite suite à une infection virale, une infection bactérienne, une infection parasitaire ou à la présence de cellule tumorales, et ceci en réponse à la présence d’acide nucléique étranger à l’organisme. Ils ont pour action principale d’interférer avec la réplication virale, mais ils ont également une action antibactérienne, antiproliférative et d’activation d’autres cellules immunitaire telles que les cellules NK, les macrophages et les lymphocytes.

On distingue deux groupes d’interférons suivant les récepteurs qu’ils activent :

  • Les interférons de type 1 prennent en compte les interférons α et interférons β et jouent un rôle dans la réponse immunitaire innée. Ils sont produits par les cellules du système immunitaire mais également par un grand nombre d’autres cellules (cellules épithéliales…), suite à différents types d’interactions :

    • L’interaction d’ARN double brin viraux avec les récepteurs TLR-3 et RLR.

    • L’interaction d’ARN simple brin viraux avec les récepteurs TLR-9 et RLR.

    • L’interaction d’ADN bactérien avec les récepteurs TLR-9.

    • L’interaction des LPS présent à la surface des bactéries gram négative avec TLR-4.

  • Les interférons de type 2 prennent en compte les interférons qui sont produits uniquement par les cellules immunitaires (LB, LT, cellules NKT) lors de la réaction immunitaire adaptative. Ils ont différents rôles plus ou moins direct au sein de l’organisme : protection contre les infections virales, stimulation de l’activité phagocytaire des macrophages, stimulation de la maturation des LT et LB, augmentation de l’expression des molécules des complexes majeurs d’histocompatibilités I et II par les macrophages, activation des polynucléaires neutrophiles et des cellules NK…

En bref :

cytokines impliquées dans :




1- la prolifération et la différenciation des lymphocytes T

IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, (IL-10)

2- l'activation, la prolifération et la différenciation des cellules B

IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-13, IFN

3- l'hématopoïèse

IL-3, G-CSF, GM-CSF, M-CSF,

4- l'activation des macrophages et des granulocytes

IFN , GM-CSF, G-CSF,M-CSF, IL-3, IL-8, (IL-10)

5- activités cytotoxiques

TNF , TNF , IFN , IL-12


RESUME
On retient que :

  • l'immunité humorale est celle qui fait intervenir des Ac au moins initialement, même si par la suite, des cellules (macrophages, polynucléaires, cellules T et cellules de type K pour killer) participent comme effecteurs non spécifiques.

Donc la réponse d'ordre humorale conduit à la production d'anticorps. La reconnaissance se fait par des anticorps fixés aux lymphocytes B. Les Antigènes sont reconnus sous une forme native en solution. La partie de l'antigène est reconnue : Epitope B : Reconnaissance directe via des anticorps portés les lymphocytes B.
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