Emmanuel garcion@univ-angers fr








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2. Encadrement
Nom et prénom du directeur de thèse (obligatoirement HDR) : LABARRIERE Nathalie
% d'encadrement (minimum 40%) : 100
Mail du directeur de thèse : nathalie.labarriere@inserm.fr
Téléphone du directeur de thèse : 0228080241
Fax du directeur de thèse : 0228080240

3.Laboratoire d'accueil
Intitulé (avec identification de l'équipe s'il y a lieu) : CRCNA, INSERM UMR892, équipe 3 : Réponses T anti-tumorales et immunothérapie
Nom et prénom du responsable du laboratoire : LE PENDU Jacques
Nom et prénom du responsable de l'équipe : LABARRIERE Nathalie

4.Etudiant pressenti (s'il y a lieu)

5.Financement acquis
Financeur : non
Souhaitez vous mettre ce financement au concours de l'ED : Oui

6.Projet de thèse (sera mise en ligne sur le site web de l'ED)

Parmi l’arsenal des thérapies anti-cancéreuses, le transfert adoptif de lymphocytes T spécifiques de tumeurs est une approche prometteuse. Notre équipe a mis en place une procédure permettant d’obtenir des lymphocytes T spécifiques d’antigènes de mélanome à partir de PBMC de patients HLA-A2, par stimulation peptidique suivie d’un tri spécifique. Cette procédure est efficace pour des lymphocytes T pour lesquels le répertoire est fréquent, tels que les lymphocytes T spécifiques de Melan-A et MELOE-1, antigènes impliqués dans l’immunosurveillance du mélanome. Néanmoins, l’efficacité de l’étape de stimulation peptidique est variable d’un patient à l’autre, et une fraction non négligeable des lymphocytes spécifiques de ces antigènes ainsi stimulés exprime la molécule PD1. L’engagement de la molécule PD1, avec son ligand PD-L1 sur les cellules tumorales ou sur les cellules présentatrices d’antigènes, représente une des voies de régulation des réponses immunes anti-tumorales. Nos résultats préliminaires montrent des différences importantes dans le phénotype des lymphocytes T spécifiques d’antigènes exprimant ou non PD1 ainsi que dans leurs fonctions. Le projet proposé vise à identifier les mécanismes conduisant à l’expression de PD1 sur les lymphocytes stimulés in vitro et à caractériser ces lymphocytes de manière exhaustive. Nous étudierons également l’impact de différentes conditions de stimulation sur la génération de lymphocytes T spécifiques de mélanome et leur niveau d’expression de PD1. Le développement d’une méthode permettant d’obtenir des lymphocytes T spécifiques dépourvus de PD1 permettra d’étendre cette procédure à l’obtention de lymphocytes T spécifiques d’antigènes pour lesquels le répertoire est moins fréquent, en favorisant leur prolifération.Ce projet a pour but d’optimiser l’amplification et les fonctions effectrices de lymphocytes T spécifiques d’antigènes de mélanome, dans l’optique de l’utilisation de ces lymphocytes T en thérapie adoptive.

1. Sujet
Intitulé français du sujet de thèse proposé (limité à 120 caractères espaces compris) : Etude d'un modèle d'oncogenèse en gradient sur des cellules rénales impliquées dans les érythrocytoses héréditaires.

2. Encadrement
Nom et prénom du directeur de thèse (obligatoirement HDR) : Gardie Betty
% d'encadrement (minimum 40%) : 90
Mail du directeur de thèse : betty.gardie@inserm.fr
Téléphone du directeur de thèse : 0228080341
Le cas échéant
Nom et prénom du co-directeur (obligatoirement HDR) : Hermouet Sylvie
Mail du co-directeur : sylvie.hermouet@univ-nantes.fr

3.Laboratoire d'accueil
Intitulé (avec identification de l'équipe s'il y a lieu) : Equipe 6B, « Inflammation, Infection et Hypoxie en pathologie hématologique »
Nom et prénom du responsable du laboratoire : Jacques Lependu
Nom et prénom du responsable de l'équipe : Sylvie Hermouet

4.Etudiant pressenti (s'il y a lieu)

5.Financement acquis
Financeur : Ecole Doctorale, Ligue contre le cancer
Souhaitez vous mettre ce financement au concours de l'ED : Oui

6.Projet de thèse (sera mise en ligne sur le site web de l'ED)
Saisir ou copier coller ci-dessous (limité à 2000 caractères espaces compris) : La cancérogenèse est un processus complexe multi-étapes qui conduit à la formation de tumeurs ayant accumulé de nombreuses anomalies, ce qui rend difficile l'identification des évènements précoces dont la connaissance est précieuse dans la mise en place des traitements. L'étude des anomalies génétiques responsables de cancers héréditaires a permis des avancées majeures ainsi que l'établissement de modèles dans lesquels notamment, lorsqu'un gène suppresseur de tumeur est en cause, les signes cliniques ne surviennent que si la fonction du gène est totalement perdue. Cependant un nouveau modèle de cancérogenèse plus graduel est en train d'émerger1. Nos travaux récents ont confirmé, pour la première fois chez l'homme, l'existence de ce continuum pour un gène régulateur de la voie de réponse au manque d'oxygène (hypoxie) qui joue un rôle majeur dans de nombreux cancers. Si la perte de fonction de ce gène est faible, les patients présentent une érythrocytose (excès de globules rouges liée à une surproduction d'érythropoiétine (EPO)) héréditaire bénigne. A l'opposé, les patients porteurs de mutations causant une altération sévère de ce gène développent de multiples tumeurs. Ce modèle de continuum pourrait s'appliquer théoriquement à toutes les cellules de l'organisme qui contiennent la mutation génétique transmise mais l'étude des tumeurs prend rarement en compte l'influence des altérations génétiques des cellules de leur environnement. Nous nous proposons donc d'étudier l'effet d'un gradient d'hypoxie sur les cellules productrices d'érythropoiétine (REPC) qui sont à l'origine des érythrocytoses et qui font partie du micro-environnement des cellules épithéliales à l'origine des cancers du rein. Nous étudierons le rôle des facteurs solubles identifiés dans la tumorigenèse. Ces molécules pourraient constituer de nouveaux bio-marqueurs et ouvrir la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques. 1 Berger et al., Nature 2011.

1. Sujet
Intitulé français du sujet de thèse proposé (limité à 120 caractères espaces compris) : Contributions de l'interaction E2F1/Bcl-xL dans les mécanismes de chimiorésistance induits par Bcl-xL

2. Encadrement
Nom et prénom du directeur de thèse (obligatoirement HDR) : MAILLET Laurent
% d'encadrement (minimum 40%) : 100%
Mail du directeur de thèse : laurent.maillet@inserm.fr
Téléphone du directeur de thèse : 0228080338

3.Laboratoire d'accueil
Intitulé (avec identification de l'équipe s'il y a lieu) : UMR892-
Nom et prénom du responsable du laboratoire : LE PENDU Jacques
Nom et prénom du responsable de l'équipe : JUIN Philippe

4.Etudiant pressenti (s'il y a lieu)

5.Financement acquis
Financeur : Néant
Souhaitez vous mettre ce financement au concours de l'ED : Non

6.Projet de thèse (sera mise en ligne sur le site web de l'ED)
Saisir ou copier coller ci-dessous (limité à 2000 caractères espaces compris) : Bcl-xL est un membre des protéines anti-apoptotiques de la famille de Bcl-2 qui régulent la voie mitochondriale de l'apoptose. Elle est fréquemment surexprimée dans les cancers et contribue aux mécanismes de chimiorésistance (Juin et al. NRC, 2013). Nous cherchons à comprendre les conséquences fonctionnelles de la surexpression de Bcl-xL dans les cellules cancéreuses. Bcl-xL contrecarre un signal de mort reposant sur l'activation par la protéine BH3-only PUMA (dont l'expression est induite par les agents génotoxiques) de la protéine pro-apoptotique Bax (Gallenne et al. JCB, 2009). Bcl-xL s'associe physiquement à Bax pour l'empêcher d'exercer sa fonction apoptotique, et cette interaction est inhibée par des agents pharmacologiques (Gautier et al. MCB, 2011). Bcl-xL interagit également avec PUMA, l'inhibe et l'empêche d'activer Bax. Bcl-xL peut aussi réguler PUMA via sa régulation négative du facteur de transcription E2F1 en empêchant la génération d'une forme tronquée par les caspases de pRb (régulateur d'E2F1) (Bertin-Cifti et al. CDD 2013) et/ou une interaction directe avec E2F1. Cette interaction se produit notamment à la mitochondrie, suggérant que, si Bcl-xL puisse régule négativement l'activité nucléaire d'E2F1, E2F1 puisse réciproquement influencer l'activité de Bcl-xL à la mitochondrie. Bcl-xL inhibe donc la voie apoptotique en régulant l'activité pro-apoptotique de PUMA soit en interagissant avec, soit en régulant son expression transcriptionnelle via son interaction avec E2F1. Le projet de thèse a pour objectif de définir les mécanismes moléculaires mis en jeu dans l'interaction Bcl-xL/E2F1, afin de comprendre comment la contribution de Bcl-xL à la chimiorésistance peut être pleinement inhibée et les conséquences de cette interaction sur la biologie de la cellule. Le rôle éventuel d'E2F1 à la mitochondrie, notamment son impact sur les interactions de Bcl-xL avec les facteurs pro-apoptotiques, sera en particulier évalué.

1. Sujet
Intitulé français du sujet de thèse proposé (limité à 120 caractères espaces compris) : Développement de nanoparticules cytotoxiques et immunostimulantes à visée thérapeutique dans le traitement des gliomes
Intitulé anglais du sujet de thèse proposé (facultatif) : Immunotherapy and nanomedicine: a novel synergistic approach to treat glioblastoma

2. Encadrement
Nom et prénom du directeur de thèse (obligatoirement HDR) : Couez Dominique
% d'encadrement (minimum 40%) : 100
Mail du directeur de thèse : dominique.couez@univ-angers.fr
Téléphone du directeur de thèse : 0244688301

3. Laboratoire d'accueil
Intitulé (avec identification de l'équipe s'il y a lieu) : UMR U892 INSERM - 6299 CNRS Equipe 7
Nom et prénom du responsable du laboratoire : Jacques LE PENDU
Nom et prénom du responsable de l'équipe : Yves DELNESTE

4.Etudiant pressenti (s'il y a lieu)5.Financement acquis
Financeur : aucun
Souhaitez vous mettre ce financement au concours de l'ED : Oui
5.Projet de thèse (sera mise en ligne sur le site web de l'ED)
Saisir ou copier coller ci-dessous (limité à 2000 caractères espaces compris) : Résistant aux traitements conventionnels, notamment par son infiltration dans le tissu sain, le glioblastome, tumeur primaire cérébrale très agressive, reste de pronostic dramatique et nécessite d'urgence de nouvelles approches thérapeutiques. L'immunothérapie active offre des perspectives intéressantes mais doit être adaptée au statut immunitaire particulier du cerveau (présence de la barrière hémato-encéphalique (BHE), absence de vaisseaux lymphatiques conventionnels) et doit lever l'immunosuppression locale associée aux tumeurs, due à l'accumulation de cellules immunosuppressives (Treg, TAM, MDSC). De plus, le système nerveux central possède son propre réseau de cellules présentatrices d'antigène résidentes, la microglie qui, correctement activée, est capable de générer des réponses immunitaires innées et adaptatives protectives. La mort cellulaire immunogène induite par chimiothérapie semble favoriser la présentation optimale d'antigènes tumoraux aux lymphocytes T CD4+ et CD8+ et déclencher des réponses immunitaires anti-tumorales protectrices. Dans ce contexte, une nouvelle approche est proposée en collaboration avec l'équipe de J.P Benoit, combinant l'immunothérapie et les avantages des nanotechnologies (passage de la BHE, protection de la drogue encapsulée, libération élevée de drogue au site tumoral sans les effets néfastes systémiques et augmentation de l'immunogénicité). Dans ce projet, de nouvelles générations de nanoparticules, les nanocapsules lipidiques (LNC) chargées avec différents agents chimiothérapeutiques seuls ou en combinaison et des LNC modifiées permettant l'absorption en surface de l'agoniste du TLR9, le CpG-ODN, seront évaluées : (1) pour leur capacité à générer la mort cellulaire immunogène des gliomes, (2) pour leur capacité à augmenter le cross-priming de lymphocytes T CD8+ spécifiques par la microglie. L'effet anti-tumoral des LNC sélectionnées (3) sera ensuite évalué in vivo dans un modèle préclinique de gliome murin.
Projet de thèse en anglais
(document facultatif destiné à un affichage bilingue des sujets sur le site de l'ED, limité à 2000 caractères espaces compris) : Resistant to conventional treatments, especially by their infiltrating ability into the healthy tissue, glioblastoma, highly aggressive brain tumor, remains very poor prognosis and requires emergency of new therapeutic approaches. Active immunotherapy offers interesting perspectives but must be adapted to brain specialized immune status (presence of the blood-brain barrier (BBB), lack of conventional lymphatics) and required to overcome the local tumor-associated immunosuppression. Moreover, cerebral parenchyma has its own network of resident antigen-presenting cells (APC), microglia, that properly activated, can generate protective innate and adaptive immune responses. The immunogenic cell death induced by chemotherapy seems to promote the optimal presentation of tumor antigens to CD4+ and CD8+lymphocytes and trigger protective anti-tumor immune responses. In this context, a new approach is proposed in collaboration with the team of JP Benoit, combining immunotherapy and benefits of nanotechnology (crossing of the BBB, protection of encapsulated drug, high drug delivery to the tumor site without adverse systemic effects and immunogenicity increase). In this project, new generations of nanoparticles, lipid nanocapsules (LNC) loaded with different chemotherapeutic drugs alone or in combination and LNC modified to promote of the TLR9 agonist absorption, CpG-ODN on their surfaces, will be screened: (1) for their ability to generate immunogenic glioma cell death, (2) for their ability to increase the cross-priming of specific CD8+ T cells by microglia. The anti-tumor effect of selected LNC (3) will then be evaluated in vivo in a preclinical mouse model of glioma.

1. Sujet
Intitulé français du sujet de thèse proposé (limité à 120 caractères espaces compris) : Caractérisation et contrôle de l'expression des antigènes de mélanome issus de l'ARNm meloe
Intitulé anglais du sujet de thèse proposé (facultatif) : Characterization and expression of melanoma antigens trnsalted from the meloe mRNA

2. Encadrement
Nom et prénom du directeur de thèse (obligatoirement HDR) : LANG François
% d'encadrement (minimum 40%) : 50%
Mail du directeur de thèse : francois.lang@univ-nantes.fr
Téléphone du directeur de thèse : 0228080206
Fax du directeur de thèse : 0228080204
% d'encadrement : 50%
OU
Nom et prénom du co-encadrant : Carbonnelle Delphine
% d'encadrement : 50%
Mail du co-encadrant : delphine.carbonnelle@univ-nantes.fr
Téléphone du co-encadrant : 0228080205

3.Laboratoire d'accueil
Intitulé (avec identification de l'équipe s'il y a lieu) : UMR U892 Equipe 3
Nom et prénom du responsable du laboratoire : Lependu Jacques
Nom et prénom du responsable de l'équipe : Labarriere Nathalie

4.Etudiant pressenti (s'il y a lieu)

5.Financement acquis
Financeur : ministère
Souhaitez vous mettre ce financement au concours de l'ED : Oui

6.Projet de thèse (sera mise en ligne sur le site web de l'ED)
Saisir ou copier coller ci-dessous (limité à 2000 caractères espaces compris) : Résumé du projet de recherche Le mélanome métastatique est un cancer très agressif pour lequel la médiane de survie des patients atteints est d'environ 8 mois. Compte-tenu de la résistance de ce cancer à la radiothérapie et à la chimiothérapie, plusieurs protocoles d'immunothérapie ont été entrepris dans le mélanome pour accroître la réponse immune contre la tumeur et des rémissions partielles ou totales ont été parfois observées. Une des questions essentielles pour l'amélioration de ces protocoles est: quel(s) est (sont) les antigène(s) à cibler? Nous avons préalablement montré que l'administration de lymphocytes T dirigés contre un nouvel antigène tumoral, MELOE-1, semblait empêcher la rechute de patients atteints de mélanome métastatique précoce. Plus récemment, nous avons mis en évidence que l'ARN qui code pour MELOE-1 code également pour un autre antigène immunogène, appelé MELOE-2. De fait, l'analyse de cet ARN montre qu'il contient de nombreux autres petits cadres ouverts de lecture (ORFs) et notre hypothèse est que ces ORFs sont également exprimés par les cellules de mélanome et peuvent induire une réponse lymphocytaire T. Notre projet consiste donc à identifier tous les antigènes de la famille MELOE et d'évaluer leur immunogénicité. Nous espérons élargir ainsi la gamme d'antigènes pertinents à utiliser dans les protocoles d'immunothérapie du mélanome métastatique.

1. Sujet
Intitulé français du sujet de thèse proposé (limité à 120 caractères espaces compris) : Etude du rôle du Streptococcus gallolyticus dans le développement du cancer colorectal
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