Thèse de Doctorat de l’Université Pierre et Marie Curie Paris VI








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Thèse de Doctorat de l’Université Pierre et Marie Curie – Paris VI
Spécialité: Physiologie

Présentée par Cécile Fligny


Pour obtenir le grade de
Docteur de l’Université Pierre et Marie Curie

Invalidation du gene Tph1 chez la souris:

Rôle de la sérotonine circulante et Implication de la sérotonine maternelle dans la fonction cardiaque

Soutenue le 14 juin 2007 devant le jury composé de:



Pr. Philippe Cardot

Président du jury

Dr. Frank Lezoualc’h

Rapporteur

Dr. Gervaise Loirand

Rapporteur

Pr. Alain Privat

Examinateur

Dr. Jacques Mallet

Directeur de thèse



La sérotonine (5-HT) est une monoamine découverte initialement dans le sang et les intestins, puis dans le système nerveux central (SNC). Son action est relayée par de nombreux récepteurs et par un transporteur de haute affinité. Dans le SNC, elle est impliquée dans de nombreux processus physiologiques tels que la régulation du cycle veille/sommeil, le contrôle de la température corporelle, de la pression artérielle, de la prise alimentaire et du comportement sexuel ou maternel. A la périphérie, la 5-HT est stockée majoritairement dans les plaquettes sanguines. Elle participe alors à la régulation de l’hémostase, des fonctions cardiaques ou encore de la motilité gastro-intestinale. L’implication du système sérotoninergique dans une telle diversité de fonctions laisse supposer que la synthèse de 5-HT fait l’objet d’une régulation fine. L’enzyme limitante de la voie de biosynthèse de la sérotonine est la tryptophane hydroxylase (TPH).
Pour préciser le rôle de la sérotonine in vivo, l’invalidation constitutive du gène Tph par recombinaison homologue chez la souris a été réalisée au laboratoire. Cette approche nous a permis de montrer l’existence d’un second gène Tph, nommé Tph2, dont l’expression est spécifiquement neuronale dans les noyaux du raphé et dans les neurones myentériques. Le gène Tph1, non neuronal, est exprimé dans la glande pinéale et dans les cellules entérochromaffines et pourvoit à la production de la quasi-totalité de la sérotonine circulante.
Les souris Tph1-/- générées au laboratoire, avec un taux de 5-HT réduit uniquement à la périphérie, développent à l’âge adulte une cardiomyopathie dilatée (CMD). La CMD entraîne progressivement une grave insuffisance cardiaque, causée par un défaut de la commande électrique cardiaque, ainsi que de la réponse mécanique du myocarde. Contrairement à tous les modèles animaux d’insuffisance cardiaque décrits à ce jour, les souris Tph1-/- n’ont aucune réserve contractile et sont incapables de répondre à une stimulation adrénergique qui sollicite la pompe cardiaque. L’importance du taux de sérotonine dans la circulation sanguine, et plus particulièrement dans le compartiment plasmatique, a été démontrée dans le développement de la CMD. Le faible taux de sérotonine circulante entraîne des modifications de l’expression d’au moins deux composants sérotoninergiques au niveau cardiaque : le récepteur 5-HT2B et le SERT.
Dans une seconde partie de notre travail, l’analyse des souris mutées Tph1-/-, issues de mères avec un taux réduit de sérotonine circulante, a révélé le rôle essentiel de la sérotonine maternelle sur l’ontogenèse embryonnaire. De plus, l’âge d’apparition et la cinétique de progression de la cardiopathie observée chez la souris Tph1-/- adulte dépendent i) de leur taux individuel de sérotonine plasmatique ii) de leur fond génétique et iii) du génotype de leur mère.

A mes parents, merci pour tout


Nombreuses sont les personnes qui ont contribué, sur le plan scientifique ou personnel, à l’aboutissement de ce travail. C’est donc avec une certaine émotion qu’à l’heure de terminer l’écriture de ce mémoire, je souhaite adresser mes chaleureux remerciements :
A Mr. Jacques Mallet pour m’avoir accueillie au sein de votre laboratoire, et ouvert les portes du monde de la recherche.
Aux membres du jury :

Mr. Philippe Cardot, qui m’a fait l’honneur de présider le jury. Vous avez assisté au début de mon histoire avec la sérotonine lorsque je suivais votre DEA. Voici où l’histoire m’a menée…

Mme Gervaise Loirand et Mr. Frank Lezoualc’h pour avoir accepté la lourde (et fastidieuse !) tâche de juger mon travail en tant que rapporteurs, et Mr. Alain Privat pour avoir examiné cette thèse. Merci pour votre lecture minutieuse de ce mémoire.
A Guilan Vodjdani et Francine Côté sans qui rien n’aurait été possible. J’ai appris avec vous le difficile métier de chercheur. Cette thèse représente également pour moi une vraie expérience de vie, avec des périodes de houles et d’accalmies, d’orages et de beau fixe…. Merci pour la confiance que vous m’avez accordée, ainsi que pour les conseils que vous m’avez donnés, qui m’ont permis de réaliser ce travail librement et d’acquérir, je pense, une certaine maturité ( !) sans perdre totalement mon côté ‘fleur de province’. Guilan, merci d’avoir initié ce projet et permis que j’y participe. Merci pour ta philosophie de la vie et ta bonne humeur. Francine, merci pour nos nombreuses discussions et pour ta grande disponibilité. Tu es le plus bel exemple de réussite entre ta passion pour le labo et pour ta famille. Merci enfin pour ta mission humanitaire, qui a permis d’éviter que «  je me pitche par la fenêtre ».
A toutes les personnes qui ont rendu ce travail passionnant : Les cardiologues Yves Fromes et Philippe Bonnin, pour m’avoir initiée aux techniques d’explorations fonctionnelles cardiaques. Les sérotoninergistes de plus ou moins longue date pour m’avoir fait part de votre vision du système séro : Michèle Darmon, pour les deux gènes Tph et les expériences de binding, Jean-Marie Launay, pour tous les dosages sanguins et les discussions sur la séro plasmatique, Fabrice Jaffré et Luc Maroteaux pour la vision séro-cardio et les cultures de cardiomyocytes.
Aux fées invisibles du laboratoire, qui rendent le travail plus facile et qui m’ont toujours encouragée : Elisa, Isa et Mathilde.
Aux chercheurs et apprentis-chercheurs (parfois sorciers !) que j’ai rencontrés, et qui ont été présents à un moment de ma thèse : Jeannette, Philippe, Sylvie, Steph M, Etienne, Marie-Jo, Lahouari, Julie, Aline, Sarah, Hélène, Cédric, Caro et Dorothée. Bon courage à ceux qui sont encore sur le chemin.
A vous, mes compagnons de route ô combien précieux, qui m’avez aidée à venir à bout et à aller au bout de ce travail (et pas l’inverse…) en attendant LE grand jour. Merci d’avoir été là et de m’avoir soutenue. Merci pour nos fous rires, nos inquiétudes et nos états d’âme partagés. Merci pour les traquenards de l’après-midi ou du soir, les soirées ‘chez Prune’ et les afters avec Jean-Jacques, les week-ends auvergnats et normands passés, et pyrénéens futurs ??!!. Dans le désordre, merci à Steph P, Angéline et Olfa, Mathieu, Nico et Chamsy. Merci à mes amis de la vraie vie pour le temps passé ensemble, Bast et Sophie, les 3 compères Xavier, José et Fred, Mémère, Virginie et Chach.
Enfin et surtout, à ma famille, Maman et Papa, Amélie, Martin et Jules. Cette thèse n’aurait pas vu le jour sans votre soutien inconditionnel et vos encouragements. Merci à mon ‘Pacs’, Stéphane de m’avoir soutenue pendant ces cinq années. Merci pour le bout de chemin que nous avons déjà fait ensemble et pour les projets futurs qui nous tiennent à cœur….


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